Wanneer iets verkeerd loop tydens DNA-replikasie, roep selle hul eie weergawe van 911 om die proses te onderbreek en die probleem op te los - 'n mislukking wat van kritieke belang is om gesondheid te handhaaf en siekte te voorkom.
Nou het wetenskaplikes by Van Andel Instituut en die Rockefeller Universiteit vir die eerste keer onthul hoe 'n sleutelstuk van hierdie herstelproses - gepas genoem die 911 DNA-kontrolepuntklem - gewerf word na die plek van DNA-skade. Die bevindings, wat vandag gepubliseer is in Natuur Strukturele en Molekulêre Biologie, belig nuwe insigte oor die manier waarop selle verseker dat genetiese instruksies behoorlik van een generasie selle na die volgende oorgedra word. Die projek is gelei deur die studie se mede-ooreenstemmende skrywers Huilin Li, Ph.D., van VAI, en Michael E. O'Donnell, Ph.D., van die Rockefeller Universiteit en Howard Hughes Mediese Instituut.
“DNS-skade kan ernstige gevolge hê, insluitend kanker en ander siektes. As gevolg hiervan het ons selle 'n magdom kontrole en teenwigte om DNS-integriteit te verseker,” het Li gesê. “Ons hoë-resolusie-struktuur van die 911 DNS-kontrolepuntklem terwyl dit in wisselwerking is met die molekule wat dit op die DNS-string laai, gee ons 'n gedetailleerde blik op die noodsaaklike proses van DNS-herstel. Ons hoop dat hierdie insigte aangewend kan word vir die ontwikkeling van nuwe terapeutiese strategieë vir siektes wat aan DNA-skade gekoppel is.”
Elke dag word miljarde selle in die menslike liggaam vervang deur seldeling, 'n proses waardeur een sel in twee verdeel. Hierdie fundamentele funksie dryf groei en fasiliteer instandhouding van weefsels soos vel en spiere. 'n Sentrale deel van hierdie stelsel is DNS-replikasie, waarin ons genetiese handleiding noukeurig herhaal word om te verseker dat elke sel 'n akkurate kopie het.
DNA-skade kan die gevolg wees van foute in hierdie proses of deur ander faktore wat DNS direk benadeel, soos blootstelling aan UV-lig van die son of karsinogene soos tabakrook. Wanneer skade plaasvind, het selle noodreaksiestelsels om óf replikasie te stop totdat die probleem herstel kan word óf om die sel dood te maak en sodoende te verhoed dat die verkeerde inligting deurgegee word.
Dit is waar die 911 DNA-kontrolepuntklem inkom. Wanneer DNA-skade opgespoor word, word die ringvormige klem op die DNA gelaai en na die plek van die fout vervoer. Sodra dit daar is, stuur dit 'n sein om seldeling te stop terwyl dit ook ander herstelmolekules vlag om die beskadigde DNS te verwyder en dit met 'n gekorrigeerde volgorde te vervang.
Die struktuur is bepaal deur gebruik te maak van VAI se krio-elektronmikroskope (cryo-EM), wat wetenskaplikes in staat stel om molekulêre strukture op atoomvlak te visualiseer. In die geval van die 911 DNA-kontrolepuntklem, het cryo-EM ook 'n verrassing geopenbaar: eerder as om op DNA vanaf die 3' (of "drie prime") kant te laai soos alle ander bekende DNA-klemme, word die 911-klem op DNA gelaai vanaf die teenoorgestelde kant, genoem die 5' (“vyf priem”) einde. Hierdie nuwe en onverwagte bevinding hervorm wat ons weet oor DNS-replikasie en berei die weg vir verdere studies op hierdie gebied.
Verwysing: "DNS word deur die 9-1-1 DNA-kontrolepuntklem in die teenoorgestelde rigting van die PCNA-klem gelaai" deur Fengwei Zheng, Roxana E. Georgescu, Nina Y. Yao, Michael E. O'Donnell en Huilin Li, 21 Maart 2022, Natuurstruktuur- en molekulêre biologie.
DOI: 10.1038/s41594-022-00742-6
Ander studie skrywers is Fengwei Zheng, Ph.D., van VAI; en Roxana E. Georgescu, Ph.D., en Nina Y. Yao, Ph.D., van die Rockefeller Universiteit. Cryo-EM-data is ingesamel in samewerking met VAI se Cryo-EM Core en die David Van Andel Advanced Cryo-Electron Microscopy Suite.
Navorsing wat in hierdie publikasie berig is, is ondersteun deur Van Andel Institute (Li), The Rockefeller University (O'Donnell) en die Nasionale Instituut vir Algemene Mediese Wetenskappe van die Nasionale Instituut van Gesondheid onder toekenning nr. R01GM115809 (O'Donnell) en R35GM131754 (Li); die Borskankernavorsingstigting onder toekenning nr. 20-068 (O'Donnell); en Howard Hughes Mediese Instituut (O'Donnell). Die inhoud is uitsluitlik die verantwoordelikheid van die skrywers en verteenwoordig nie noodwendig die amptelike sienings van die National Institutes of Health of ander toekenningsorganisasies nie.
Oor Van Andel Instituut
Van Andel Instituut (VAI) is daartoe verbind om die gesondheid te verbeter en die lewens van huidige en toekomstige geslagte te verbeter deur voorpunt biomediese navorsing en innoverende opvoedkundige aanbiedinge. VAI, wat in 1996 in Grand Rapids, Michigan, deur die Van Andel-familie gestig is, is nou die tuiste van byna 500 wetenskaplikes, opvoeders en ondersteuningspersoneel, wat saam met 'n groeiende aantal nasionale en internasionale medewerkers werk om ontdekking te bevorder. Die Instituut se wetenskaplikes bestudeer die oorsprong van kanker, Parkinson's en ander siektes en vertaal hul bevindinge in deurbraakvoorkoming- en behandelingstrategieë. Ons opvoeders ontwikkel ondersoekgebaseerde benaderings vir K-12-onderwys om studente en onderwysers te help om die volgende generasie probleemoplossers voor te berei, terwyl ons Nagraadse Skool 'n streng, navorsingsintensiewe Ph.D. program in molekulêre en sellulêre biologie.
