Nová mužská antikoncepce účinně zabraňuje otěhotnění – bez vedlejších účinků

Dnes vědci uvádějí nehormonální mužskou antikoncepci, která účinně brání otěhotnění u myší, bez zjevných vedlejších účinků. Ženy mají mnoho možností pro antikoncepci, od pilulek přes náplasti až po nitroděložní tělíska, a částečně v důsledku toho nesou většinu břemene prevence otěhotnění. Ale možnosti mužské antikoncepce – a tedy i odpovědnosti – by se mohly brzy rozšířit.

Své výsledky vědci představili tento týden na jarním setkání Americké chemické společnosti (ACS). ACS Spring 2022 je hybridní setkání, které se konalo virtuálně a osobně od 20. do 24. března, s přístupem na vyžádání od 21. března do 8. dubna. Setkání obsahuje více než 12,000 XNUMX prezentací na širokou škálu vědeckých témat.

V současné době mají muži pouze dvě účinné možnosti antikoncepce: mužské kondomy a vasektomii. Kondomy jsou však pouze na jedno použití a náchylné k selhání. Naproti tomu vasektomie – chirurgický zákrok – je považována za trvalou formu mužské sterilizace. Ačkoli vazektomie lze někdy zvrátit, operace reverze je nákladná a ne vždy úspěšná. Muži proto potřebují účinnou, dlouhotrvající, ale reverzibilní antikoncepci, podobnou antikoncepční pilulce pro ženy.

"Vědci se po desetiletí pokoušeli vyvinout účinnou mužskou perorální antikoncepci, ale na trhu stále nejsou žádné schválené pilulky," říká Md Abdullah Al Noman, který na setkání prezentuje práci. Většina sloučenin, které v současné době procházejí klinickými testy, se zaměřuje na mužský pohlavní hormon testosteron, což by mohlo vést k vedlejším účinkům, jako je přibírání na váze, deprese a zvýšené hladiny cholesterolu s nízkou hustotou (známé jako LDL). "Chtěli jsme vyvinout nehormonální mužskou antikoncepci, abychom se vyhnuli těmto vedlejším účinkům," říká Noman, postgraduální student v laboratoři Gunda Georg, Ph.D., na University of Minnesota.

Při vývoji své nehormonální mužské antikoncepce se vědci zaměřili na protein zvaný retinoic kyselina receptor alfa (RAR-a). Tento protein je jedním z rodiny tří jaderných receptorů, které vážou kyselinu retinovou, formu vitamínu A, která hraje důležitou roli v buněčném růstu, diferenciaci (včetně tvorby spermií) a embryonálním vývoji. Vyřazení genu RAR-a u myších samců je činí sterilními bez zjevných vedlejších účinků. Jiní vědci vyvinuli perorální sloučeninu, která inhibuje všechny tři členy rodiny RAR (RAR-a, -ß a -?) a způsobuje reverzibilní sterilitu u myších samců, ale Georgův tým a jejich spolupracovníci z reprodukční biologie chtěli najít lék, který by byl specifické pro RAR-a, a proto je méně pravděpodobné, že způsobí vedlejší účinky.

Vědci tedy podrobně prozkoumali krystalové struktury RAR-a, -ß a -? navázaný na kyselinu retinovou, identifikující strukturální rozdíly ve způsobech, jak se tyto tři receptory vážou na jejich společný ligand. S těmito informacemi navrhli a syntetizovali přibližně 100 sloučenin a vyhodnotili jejich schopnost selektivně inhibovat RAR-a v buňkách. Identifikovali sloučeninu s názvem YCT529, která inhibovala RAR-a téměř 500krát účinněji než RAR-ß a -?. Když byl YCT4 podáván orálně myším samcům po dobu 529 týdnů, dramaticky snížil počet spermií a byl 99% účinný v prevenci těhotenství, bez jakýchkoli pozorovatelných vedlejších účinků. Myši mohly znovu zplodit mláďata 4-6 týdnů poté, co přestaly dostávat sloučeninu.

Podle Georga se YCT529 začne testovat v klinických studiích na lidech ve třetím nebo čtvrtém čtvrtletí roku 2022. „Protože může být obtížné předpovědět, zda sloučenina, která vypadá dobře ve studiích na zvířatech, obstojí i v testech na lidech, v současnosti zkoumání i jiných sloučenin,“ říká. Aby vědci identifikovali tyto sloučeniny nové generace, modifikují stávající sloučeniny a testují nové strukturální lešení. Doufají, že jejich úsilí konečně přivede nepolapitelnou mužskou orální antikoncepci k uskutečnění.

Výzkumníci oceňují podporu a financování od National Institutes of Health a Male Contraceptive Initiative. Georg je konzultantem společnosti YourChoice Therapeutics.

Titul

Vývoj selektivních antagonistů RARa jako mužských antikoncepčních činidel

Abstraktní

Hledání účinného mužského antikoncepčního prostředku začalo před desítkami let bez dosud schválených pilulek. Sloučeniny procházející klinickými testy jsou všechny zaměřeny na mužský pohlavní hormon testosteron, který by mohl vést k hormonálním vedlejším účinkům, jako je přibírání na váze, deprese, zvýšené lipoproteiny s nízkou hustotou atd. Naše úsilí se zaměřilo na vývoj nehormonální mužské antikoncepce, abychom se vyhnuli hormonální stránce efekty. Již dlouho je známo, že vitamín A je nezbytný pro mužskou plodnost a strava s nedostatkem vitamínu A způsobuje samčí sterilitu savců. Jeden konkrétní receptor kyseliny retinové metabolitu vitaminu A (RARa) je ověřen jako cíl mužské antikoncepce studiemi genového knockoutu. Také orální podávání antagonisty pan-RAR BMS-189453, který inhibuje aktivitu RAR a, ß, a? vést k reverzibilní sterilitě u samců myší. Vyřazení RAR alfa a léčba pan-RAR antagonistou nepředstavovaly u myší žádné významné vedlejší účinky. Snažili jsme se vyvinout selektivního antagonistu RARa jako bezpečného, ​​účinného a reverzibilního mužského antikoncepčního prostředku bez nežádoucích účinků na RARß a RAR?. Na základě publikovaných krystalových struktur komplexu RARa-ligand a také námi objasněných struktur jsme si představovali využití strukturálních rozdílů mezi RARa, ß a ? doména vázající ligand k dosažení selektivity RARa. Také strukturální rozdíly mezi RARa navázaným na agonistu a antagonistu usnadnily návrh úplných antagonistů. S pomocí všech strukturních informací jsme navrhli a syntetizovali asi 100 sloučenin a vyhodnotili RARa antagonistickou aktivitu a selektivitu s použitím testu luciferázových reportérových buněk. Získali jsme několik antagonistů s jednociferným nanomolárním IC₅₀ hodnoty pro RARa s vynikající selektivitou oproti RARß a RAR?. Jeden RARa-selektivní antagonista vykazoval dobrou orální biologickou dostupnost a požadované farmakokinetické vlastnosti u myší a po perorálním podání prokázal úplnou inhibici tvorby embryí ve studiích páření. Modifikace aktivních sloučenin probíhá za účelem získání dalších účinných a selektivních inhibitorů s dobrými farmakodynamickými a farmakokinetickými vlastnostmi.