Většina savců, včetně lidí, má dva pohlavní chromozomy, X a Y. Jeden pohlavní chromozom je obvykle zděděn od každého rodiče a v každé buňce těla se párují jako XX nebo XY. Lidé s chromozomy XX se obvykle identifikují jako ženy a lidé s chromozomy XY se obvykle identifikují jako muži. Geny na těchto chromozomech hrají klíčovou roli ve vývoji a funkci – včetně jak se srdeční onemocnění vyvíjí.
Než jsem se stal a biomedicínský inženýr Když jsem studoval, jak pohlavní chromozomy ovlivňují srdce, dozvěděl jsem se o jedné zvláštní funkci chromozomů X ve třídě přírodních věd na střední škole. kaliko kočka příklad.
Samice kaliko kočky mají téměř vždy oranžové a černé skvrny na srsti, protože gen, který určuje barvu srsti, se nachází na X chromozomu. Když se oranžová kočka spáří s černou kočkou, potomstvo samice, které obvykle zdědí jeden chromozom X od každého rodiče, bude mít směs oranžové a černé srsti – jeden chromozom X kóduje oranžovou srst, zatímco druhý kóduje černou srst. Z tohoto důvodu mají kocouři, kteří mají typicky jeden chromozom X a jeden Y, sytě oranžové nebo černé srst.
Kočky kaliko a želvoviny mají vícebarevné skvrny srsti, protože v každé buňce je aktivován pouze jeden z jejich dvou chromozomů X.
Jak se tento pohlavní rozdíl v barvě srsti děje biologicky? Jak se ukázalo, prožívají buňky s chromozomy XX X-inaktivace: Chromozom X od jednoho rodiče je v některých buňkách vypnutý, zatímco chromozom X zděděný od druhého rodiče je v jiných vypnutý. V buňkách samic kaliko může inaktivace X vést ke skvrnám oranžové a černé srsti, pokud jeden chromozom X pochází od rodiče s oranžovou srstí a druhý chromozom X pochází od rodiče s černou srstí.
K inaktivaci X dochází proto, že organismy jako kočky a lidé potřebují ke správnému fungování pouze jeden chromozom X. Aby bylo zajištěno správné „dávkování“, jeden z chromozomů X je vypnutý v každé buňce. Ale některé geny na inaktivovaném chromozomu X úniková inaktivace a zůstaňte zapnutý. Ve skutečnosti, až jednu třetinu genů na chromozomu X u lidí může uniknout inaktivaci a předpokládá se, že hrají roli regulující zdraví a nemoci.
Protože k inaktivaci X dochází pouze u lidí s více než jedním chromozomem X, výzkumníci jako já zkoumali, jak geny, které uniknou inaktivaci na druhém X, ovlivňují zdraví lidí s chromozomem XX. Zjistili jsme, že za určitých podmínek buněčný sex může být jádrem věci.
Změna srdce
Jedna nemoc, kterou geny unikající chromozomu X částečně regulují, je stenóza aortální chlopně, stav, kdy část srdce, která řídí průtok krve do zbytku těla, tuhne a zužuje se. To způsobuje, že srdce tvrději pracuje na pumpování krve a může nakonec vést k srdečnímu selhání. Stejně jako člověk, který se snaží otevřít dveře s rezavými panty, se srdce unaví. V současné době nejsou k dispozici žádné účinné léky, které by zpomalily nebo zastavily příznaky onemocnění AVS.
Srdce se stenózou aortální chlopně musí více pumpovat, aby vytlačilo krev zúženou aortální chlopní do zbytku těla. Kredit: SuneErichsen/Wikimedia Commons, CC BY-SA
Celkově vzato, myslí si výzkumníci pohlavní hormony řídit rozdíly mezi pohlavími ve ztuhnutí tkáně chlopně. Vskutku, snížení hladiny estrogenu během menopauzy může zhoršit srdeční fibrózu. Studie kardiovaskulárních onemocnění u myší XX a XY však zjistily, že rozdíly mezi pohlavími stále přetrvávají i poté chirurgicky excidovat reprodukční orgány, které produkují pohlavní hormony.
Můj tým a já předpokládal že geny, které unikají X-inaktivaci, protože jsou jedinečné pro lidi s XX chromozomy, mohou řídit tyto rozdíly ve ztuhnutí chlopní. Abychom tuto myšlenku otestovali, vyvinuli jsme bioinženýrské modely chlopňové tkáně hydrogely. Hydrogely napodobují tuhost tkáně chlopní lepší než tradiční médium Petriho misky, což nám umožňuje studovat srdeční buňky v prostředí, které se více podobá tělu.
Srdeční tkáň s chromozomy XX má vyšší koncentraci buněk (zeleně zbarvených, s modrými jádry), které podporují zjizvení, než buňky s chromozomy XY. Kredit: Brian Aguado, CC BY-NC-ND
Zjistili jsme, že buňky, které jsme pěstovali na našich hydrogelových modelech, byly schopny replikovat rozdíly mezi pohlavími pozorované ve chlopenní tkáni – konkrétně buňky chlopní s chromozomy XX měly více jizev než buňky s chromozomy XY. Navíc, když jsme snížili aktivitu genů, které unikly X-inaktivaci, byli jsme schopni snížit zjizvení v buňkách chromozomu XX.
Naším dalším krokem bylo použít naše modely k určení, která léčba funguje nejlépe pro AVS na základě buněčného pohlaví. Zjistili jsme, že chlopňové buňky XX byly méně citlivé než buňky XY na tyto léky, které se zaměřovaly na geny podporující jizvení. Léky, které se specificky zaměřují na geny, které unikají X-inaktivaci, však mají silnější účinek na buňky XX.
Spravedlivá péče pro všechny
Pohlavní a genderové rozdíly u kardiovaskulárních onemocnění jsou na denním pořádku. Například, ženy jsou méně pravděpodobné než mužům předepisovat kardiovaskulární léky navzdory doporučeným doporučením a transgender jednotlivci mají vyšší míru srdečních infarktů než cisgender lidé.
Naše práce posouvá další krok k dosažení rovnosti ve vývoji lékařských terapeutik pro kardiovaskulární onemocnění. Když vezmeme v úvahu pohlavní chromozomy, můj tým a já věříme, že léčebné strategie lze optimalizovat pro každého, bez ohledu na buněčný „seXX“.
Napsal Brian Aguado, odborný asistent, University of California San Diego.
Tento článek byl poprvé publikován v Konverzace.
