Ztráta sluchu postihuje asi 48 milionů Američanů a 430 milionů lidí na celém světě, přičemž se očekává, že tato čísla porostou se stárnutím populace.
Více než 90 procent postižených jedinců má senzorineurální ztrátu sluchu způsobenou poškozením vnitřního ucha a zničením vláskových buněk odpovědných za přenos zvuků do mozku.
Vlasové buňky nelze u savců, včetně lidí, regenerovat, protože na rozdíl od jiných buněk v těle se zbývající vláskové buňky ve vnitřním uchu nemohou dělit a jiné buňky vnitřního ucha se nemohou přeměnit na nové vláskové buňky. Tuto schopnost však mají druhy jako ryby, ptáci a plazi.
Z tohoto důvodu účinná léčba ztráty sluchu u lidí unikla medicíně a ztráta vláskových buněk, která může být způsobena stárnutím, vystavením hluku a dalšími faktory, činí ztrátu sluchu jednotlivce trvalou.
Nyní vědci z Harvardské lékařské fakulty z Mass Eye and Ear doufají, že vyvinuli řešení, které toto dlouhodobé omezení řeší.
Výzkumný tým vedený Zheng-Yi Chen, docent HMS otolaryngologie a přidružený vědec v Eaton-Peabody Laboratories at Mass Eye and Ear, oznámil vytvoření léku podobného koktejlu různých molekul, které úspěšně regenerovaly vlasové buňky v myším modelu přeprogramováním řady genetických drah v rámci vnitřní ucho.
Vědci doufají, že jejich nová zjištění, Publikováno v PNAS, by jednoho dne mohla připravit cestu pro klinické zkoušky genové terapie, kterou lze podávat lidem se ztrátou sluchu.
"Tato zjištění jsou mimořádně vzrušující, protože v průběhu historie oblasti ztráty sluchu byla schopnost regenerovat vláskové buňky ve vnitřním uchu svatým grálem," řekl Chen. "Nyní máme koktejl podobný léku, který ukazuje proveditelnost přístupu, který můžeme prozkoumat pro budoucí klinické aplikace."
Nový přístup k dosažení léčby ztráty sluchu
Předtím Chenův výzkumný tým studoval zebřičky a kuřata, aby odhalil, které cesty byly zodpovědné za vyvolání buněčného dělení potřebného k regeneraci nových vlasových buněk. Zjistili, že pro tento proces byly klíčové dvě molekulární signální dráhy, .
Ve studii publikoval v 2019, tým poprvé ukázal, že když byly tyto dráhy aktivovány u dospělých transgenních myší, zbývající buňky vnitřního ucha se mohly dělit a rozvíjet vlastnosti vláskových buněk.
Nové buňky obsahovaly transdukční kanály, které přenášejí zvukové signály a schopnost vytvářet spojení se sluchovými neurony – procesy nezbytné pro sluch.
I když to byl v té době vzrušující objev, takový přístup nebyl podle Chena přímo přeložitelný na lidi. Na rozdíl od transgenních myší lidé nemohou zapnout cesty Myc a Notch jako vypínač světla.
Do vnitřního ucha bude muset být zavedena léková terapie, vysvětlil, aby se aktivovaly dráhy Myc a Notch.
Předchozí studie ukázaly, že chemická sloučenina zvaná kyselina valproová může aktivovat Notch. Neexistuje však žádná molekula, která by účinně aktivovala Myc. To vedlo vědce k tomu, aby místo toho hledali molekuly léků, které mohou změnit následné cesty, které se zapínají a vypínají, když je aktivován Myc.
Prostřednictvím jednobuněčného sekvenování RNA zjistili, že aktivace Myc a Notch vedla k následnému efektu, ve kterém se aktivovaly další dvě cesty, Wnt a cAMP. Důležité je, že našli chemické sloučeniny, které mohou přímo aktivovat Wnt a cAMP.
Poté použili malé biologické molekuly zvané malé interferující RNA (siRNA) k odstranění genů downstream, které potlačovaly aktivaci Myc dráhy.
"Při řízení auta myslete na brzdu," vysvětlil Chen. „Pokud je brzda vždy zatažená, nemůžete jet. Našli jsme siRNA, která by mohla odstranit brzdu v této genetické dráze."
Vědci poté spojili chemické sloučeniny a molekuly siRNA do koktejlu podobného léku. Dopravili ho do vnitřního ucha normální dospělé myši s poškozenými vláskovými buňkami – důležitý rozdíl, protože netransgenní myši divokého typu by byly lépe přeložitelné na lidi.
Dále dodali gen Atoh1 přístupem genové terapie, který využívá neškodný adenovirus do koktejlem ošetřeného vnitřního ucha.
Je pozoruhodné, že tento koktejl podobný léku v kombinaci s adenovirem zapnuli Myc a Notch, což vedlo k regeneraci nových vlasových buněk. Ověřili, že vláskové buňky jsou funkční pomocí pokročilého zobrazování a dalších technik.
Regenerace vlasových buněk pomocí genové terapie
Studie, jako je Chen, ukazují příslib genové terapie pro léčbu nevyléčitelných stavů, jako je ztráta sluchu. V loňském roce byl tento výzkumný projekt vybrán ze stovek jako jeden z nich Rušivý tucet technologie genové a buněčné terapie s největší pravděpodobností významně ovlivní zdravotní péči v příštích několika letech na Mass General Brigham World Medical Innovation Forum.
Mass General Brigham nedávno zahájil svou Institut genové a buněčné terapie pomoci převést vědecké objevy výzkumníků, jako je Chen, do prvních klinických studií na lidech a léčby pacientů, která změní život.
Výzkumníci provádějí pokračující studie a zdokonalování tohoto léčebného přístupu na větších zvířecích modelech, které jsou nezbytné před podáním žádosti o zahájení klinických studií.
Poznamenávají, že je zapotřebí více výzkumu, aby se řešila omezení a problémy při poskytování léčby vnitřnímu uchu.
Vědci zkoumají různé genové terapie a chirurgické metody, včetně an přístup dříve zdokonalovaný u Mass Eye and Ear, ve kterém jiný virový vektor nazývaný adeno-asociovaný virus (AAV) byl schopen přesně a bezpečně dodat genovou terapii do vnitřního ucha prostřednictvím nového chirurgického zákroku.
Podobné AAV-chirurgické přístupy se v současnosti používají v Mass Eye and Ear ve schválených a experimentálních lékových terapiích pro pacienty s dědičnými poruchami sítnice, které mohou vést ke slepotě.
"Moji kolegové a já jsme často kontaktováni lidmi se ztrátou sluchu, kteří zoufale touží po účinné léčbě," řekl Chen. "Pokud dokážeme zkombinovat chirurgický zákrok s rafinovanou metodou dodání genové terapie, doufáme, že dosáhneme našeho cíle číslo jedna, kterým je zavedení nové léčby na kliniku."
Zdroj: HMS
