Des simulations de superordinateur au laboratoire national de Los Alamos ont démontré que la forme G du SRAS-CoV-2, la souche dominante du virus responsable du COVID-19, a muté en une conformation qui lui permet de se fixer plus facilement aux récepteurs de l'hôte, tout en étant également plus sensible aux anticorps que la forme D originale. Crédit : Laboratoire national de Los Alamos
La protéine Spike de forme G dominante "monte la tête" plus fréquemment pour s'accrocher aux récepteurs, mais cela la rend plus vulnérable à la neutralisation.
Des simulations de supercalculateurs à grande échelle au niveau atomique montrent que la variante de forme G dominante du COVID-19-causant le virus est plus infectieux en partie à cause de sa plus grande capacité à se lier facilement à son récepteur hôte cible dans le corps, par rapport à d'autres variantes. Ces résultats de recherche d'une équipe dirigée par le Laboratoire national de Los Alamos éclairent le mécanisme à la fois de l'infection par la forme G et de la résistance des anticorps contre celle-ci, ce qui pourrait aider au développement futur d'un vaccin.
"Nous avons constaté que les interactions entre les éléments constitutifs de base de la protéine Spike deviennent plus symétriques sous la forme G, ce qui lui donne plus de possibilités de se lier aux récepteurs de l'hôte - en nous", a déclaré Gnana Gnanakaran, auteur correspondant du article publié récemment dans Science Advances. «Mais en même temps, cela signifie que les anticorps peuvent plus facilement le neutraliser. Essentiellement, la variante relève la tête pour se lier au récepteur, ce qui donne aux anticorps la possibilité de l'attaquer.
Les chercheurs savaient que la variante, également connue sous le nom de D614G, était plus infectieuse et pouvait être neutralisée par des anticorps, mais ils ne savaient pas comment. Simulant plus d'un million d'atomes individuels et nécessitant environ 24 millions d'heures CPU de temps de supercalculateur, le nouveau travail fournit des détails au niveau moléculaire sur le comportement de Spike de cette variante.
Les vaccins actuels pour SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, sont basés sur la forme originale D614 du virus. Cette nouvelle compréhension de la variante G – les simulations de superordinateur les plus étendues de la forme G au niveau atomique – pourrait signifier qu'elle offre une colonne vertébrale pour les futurs vaccins.
L'équipe a découvert la variante D614G au début de 2020, alors que la pandémie de COVID-19 causée par le virus SARS-CoV-2 s'intensifiait. Ces découvertes ont été publiées dans Cellule. Les scientifiques avaient observé une mutation dans la protéine Spike. (Dans toutes les variantes, c'est la protéine Spike qui donne au virus sa couronne caractéristique.) Cette mutation D614G, du nom de l'amino acide en position 614 sur le génome du SRAS-CoV-2 qui a subi une substitution par l'acide aspartique, a prévalu à l'échelle mondiale en quelques semaines.
Les protéines Spike se lient à un récepteur spécifique présent dans bon nombre de nos cellules via le domaine de liaison au récepteur Spike, entraînant finalement une infection. Cette liaison nécessite que le domaine de liaison au récepteur passe structurellement d'une conformation fermée, qui ne peut pas se lier, à une conformation ouverte, qui le peut.
Les simulations de cette nouvelle recherche démontrent que les interactions entre les éléments constitutifs du Spike sont plus symétriques dans la nouvelle variante de forme G que celles de la souche originale de forme D. Cette symétrie conduit à plus de pointes virales dans la conformation ouverte, de sorte qu'elle peut infecter plus facilement une personne.
Une équipe de boursiers postdoctoraux de Los Alamos - Rachael A. Mansbach (maintenant professeure adjointe de physique à l'Université Concordia), Srirupa Chakraborty et Kien Nguyen - a dirigé l'étude en exécutant plusieurs simulations à l'échelle de la microseconde des deux variantes dans les deux conformations du domaine de liaison au récepteur pour éclairer la façon dont la protéine Spike interagit à la fois avec le récepteur de l'hôte et avec les anticorps neutralisants qui peuvent aider à protéger l'hôte contre l'infection. Les membres de l'équipe de recherche comprenaient également Bette Korber du Laboratoire national de Los Alamos et David C. Montefiori du Duke Human Vaccine Institute.
L'équipe remercie Paul Weber, responsable de l'informatique institutionnelle à Los Alamos, pour avoir fourni l'accès aux superordinateurs du laboratoire pour cette recherche.
Référence : « The SARS-CoV-2 Spike variant D614G favors an open conformational state » par Rachael A. Mansbach, Srirupa Chakraborty, Kien Nguyen, David C. Montefiori, Bette Korber, S. Gnanakaran, 16 avril 2021, Progrès de la science
DOI: 10.1126 / sciadv.abf3671
Financement : Le projet a été soutenu par le projet de recherche et développement dirigé par le laboratoire de Los Alamos 20200706ER, la bourse postdoctorale du directeur et le programme postdoctoral du Centre d'études non linéaires de Los Alamos.
