De nouvelles recherches menées par des chercheurs de Yale offrent des indices importants sur les causes génétiques de la maladie de Parkinson, un trouble moteur grave et incurable.
Bien que le développement de la maladie de Parkinson ait été étroitement lié à des variantes d'au moins 20 gènes différents, les scientifiques étudient toujours exactement comment ils provoquent le trouble moteur grave et incurable qui touche environ 1 million de personnes aux États-Unis seulement.
Les chercheurs de Yale viennent de terminer de nouvelles études qui offrent des indices importants. Dans deux nouveaux articles de recherche, les scientifiques donnent un aperçu de la fonction d'une protéine appelée VPS13C, l'un des suspects moléculaires sous-jacents à la maladie de Parkinson, une maladie caractérisée par des mouvements incontrôlables, notamment des tremblements, de la raideur et une perte d'équilibre.
« Il y a de nombreuses routes vers Rome ; de même, il existe de nombreuses routes menant à la maladie de Parkinson », a déclaré Pietro De Camilli, professeur John Klingenstein de neurosciences et professeur de biologie cellulaire à Yale et chercheur au Howard Hughes Medical Institute. "Les laboratoires de Yale progressent vers l'élucidation de certaines de ces voies."
De Camilli est l'auteur principal des deux nouveaux articles, qui ont été publiés dans le Journal de biologie cellulaire ainsi que Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS).
Des recherches antérieures ont montré que des mutations du gène VPS13C provoquent de rares cas de maladie de Parkinson héréditaire ou un risque accru de développer la maladie. Pour mieux comprendre pourquoi, De Camilli et Karin Reinisch, titulaires de la chaire David W. Wallace de biologie cellulaire et de biophysique et biochimie moléculaires, ont étudié les mécanismes par lesquels ces mutations entraînent un dysfonctionnement au niveau cellulaire.
Ils ont rapporté en 2018 que VPS13C forme un pont entre deux organites sous-cellulaires - le réticulum endoplasmique et le lysosome. Le réticulum endoplasmique est l'organite qui régule la synthèse de la plupart des phospholipides, molécules grasses essentielles à la construction des membranes cellulaires. Le lysosome agit comme le système digestif de la cellule. Ils ont également montré que VPS13C peut transporter des lipides, suggérant qu'il peut former un conduit pour le trafic de lipides entre ces deux organites.
L'un des nouveaux papiers (Journal de biologie cellulaire) du laboratoire de De Camilli démontre que l'absence de VPS13C affecte la composition lipidique et les propriétés des lysosomes. De plus, ils ont découvert que dans une lignée cellulaire humaine, ces perturbations activent une immunité innée. Une telle activation, si elle se produisait dans le tissu cérébral, déclencherait une neuroinflammation, un processus impliqué dans la maladie de Parkinson par plusieurs études récentes.
Le deuxième article (Actes de l'Académie nationale des sciences) du laboratoire de De Camilli utilise des techniques de tomographie cryo-électronique de pointe pour révéler l'architecture de cette protéine dans son environnement natif soutenant un modèle de pont de transport des lipides. Jun Liu, professeur de pathogenèse microbienne à Yale, est co-auteur correspondant de cette étude.
La compréhension de ces détails moléculaires fins sera cruciale pour comprendre au moins l'une des voies qui mènent à la maladie de Parkinson et pourrait aider à identifier des cibles thérapeutiques pour prévenir ou ralentir la maladie, selon les chercheurs.
Références:
"La protéine de transfert de lipides ER-lysosome VPS13C / PARK23 empêche la signalisation STING aberrante dépendante de l'ADNmt" par William Hancock-Cerutti, Zheng Wu, Peng Xu, Narayana Yadavalli, Marianna Leonzino, Arun Kumar Tharkeshwar, Shawn M. Ferguson, Gerald S. Shadel et Pietro De Camilli, 3 juin 2022, Journal de biologie cellulaire.
DOI : 10.1083/jcb.202106046
"Architecture in situ de la protéine de transport des lipides VPS13C aux contacts membranaires ER-lysosome" par Shujun Cai, Yumei Wu, Andrés Guillén-Samander, William Hancock-Cerutti, Jun Liu et Pietro De Camilli, 13 juillet 2022, Actes de l'Académie nationale des sciences.
DOI: 10.1073 / pnas.2203769119
William Hancock-Cerutti de Yale est l'auteur principal de l'article paru dans le Journal of Cell biology et Shujun Cai est l'auteur principal de l'article publié dans PNAS.
