Ma a tudósok egy nem hormonális hím fogamzásgátlóról számoltak be, amely hatékonyan akadályozza meg az egerek terhességét, nyilvánvaló mellékhatások nélkül. A nőknek számos választási lehetőségük van a fogamzásgátlás terén, kezdve a tablettáktól a tapaszokon át az intrauterin eszközökig, és részben ebből adódóan ők viselik a terhesség megelőzésének legnagyobb terhét. Ám a férfiak születésszabályozási lehetőségei – és így a felelősségük is – hamarosan bővülhetnek.
A kutatók ezen a héten mutatták be eredményeiket az American Chemical Society (ACS) tavaszi ülésén. Az ACS 2022 tavasza egy hibrid találkozó, amelyet virtuálisan és személyesen tartottak március 20–24. között, igény szerinti hozzáféréssel március 21–április 8. között. A találkozó több mint 12,000 XNUMX előadást tartalmaz tudományos témák széles skálájáról.
Jelenleg a férfiaknak csak két hatékony módja van a fogamzásgátlásra: férfióvszer és vazektómia. Az óvszer azonban csak egyszer használatos, és hajlamos a meghibásodásra. Ezzel szemben a vazektómia – egy sebészeti beavatkozás – a férfisterilizálás állandó formájának tekinthető. Bár a vazektómia néha visszafordítható, a visszafordító műtét drága és nem mindig sikeres. Ezért a férfiaknak hatékony, tartós, de visszafordítható fogamzásgátlóra van szükségük, hasonlóan a nőknek szánt fogamzásgátló tablettához.
"A tudósok évtizedek óta próbálnak hatékony férfi orális fogamzásgátlót kifejleszteni, de még mindig nincsenek jóváhagyott tabletták a piacon" - mondja Abdullah Al Noman úr, aki bemutatja a munkát a találkozón. A legtöbb jelenleg klinikai vizsgálatok alatt álló vegyület a tesztoszteron férfi nemi hormont célozza meg, ami olyan mellékhatásokhoz vezethet, mint a súlygyarapodás, a depresszió és az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterinszint emelkedése. „Nem hormonális férfi fogamzásgátlót akartunk kifejleszteni, hogy elkerüljük ezeket a mellékhatásokat” – mondja Noman, a Minnesotai Egyetemen Gunda Georg, Ph.D. laboratóriumának végzős hallgatója.
A nem hormonális férfi fogamzásgátló kifejlesztéséhez a kutatók a retinoic nevű fehérjét vették célba sav receptor alfa (RAR-a). Ez a fehérje egyike a három magreceptor családnak, amelyek megkötik a retinsavat, az A-vitamin egyik formáját, amely fontos szerepet játszik a sejtnövekedésben, a differenciálódásban (beleértve a spermiumok képződését) és az embrionális fejlődésben. A RAR-a gén kiiktatása hím egerekben sterilekké teszi őket, nyilvánvaló mellékhatások nélkül. Más tudósok kifejlesztettek egy orális vegyületet, amely gátolja a RAR család mindhárom tagját (RAR-a, -ß és -?), és reverzibilis sterilitást okoz hím egerekben, de Georg csapata és szaporodásbiológiai munkatársaik olyan gyógyszert akartak találni, amely specifikus a RAR-a-ra, ezért kevésbé valószínű, hogy mellékhatásokat okoz.
Tehát a kutatók alaposan megvizsgálták a RAR-a, -ß és -? kötődik a retinsavhoz, azonosítva szerkezeti különbségeket a három receptor közös ligandumához való kötődésében. Ezen információk birtokában körülbelül 100 vegyületet terveztek és szintetizáltak, és értékelték, hogy képesek szelektíven gátolni a RAR-a-t a sejtekben. Egy YCT529-nek nevezett vegyületet azonosítottak, amely csaknem 500-szor erősebben gátolta a RAR-a-t, mint a RAR-ß és -?. Ha hím egereknek 4 hétig szájon át adták, az YCT529 drámaian csökkentette a spermiumok számát, és 99%-ban hatékony volt a terhesség megelőzésében, megfigyelhető mellékhatások nélkül. Az egerek 4-6 héttel azután, hogy abbahagyták a vegyület kezelését, újra nemzhettek kölyköket.
Georg szerint az YCT529-et 2022 harmadik vagy negyedik negyedévében kezdik meg tesztelni humán klinikai vizsgálatokban. „Mivel nehéz megjósolni, hogy az állatkísérletekben jól kinéző vegyület az emberi kísérletekben is beválik-e, jelenleg a más vegyületeket is felfedezni” – mondja. Az új generációs vegyületek azonosítása érdekében a kutatók módosítják a meglévő vegyületet és új szerkezeti állványokat tesztelnek. Remélik, hogy erőfeszítéseik végre meghozzák a megfoghatatlan orális fogamzásgátlót.
A kutatók elismerik a National Institutes of Health és a Male Contraceptive Initiative támogatását és finanszírozását. Georg a YourChoice Therapeutics tanácsadója.
Cím
Szelektív RARa antagonisták kifejlesztése férfi fogamzásgátló szerekként
Absztrakt
A hatékony férfi fogamzásgátlók keresése évtizedekkel ezelőtt kezdődött, és a mai napig nem voltak jóváhagyott tabletták. A klinikai vizsgálatokon átesett vegyületek mindegyike a tesztoszteron férfi nemi hormonra irányul, ami hormonális mellékhatásokhoz vezethet, mint például súlygyarapodás, depresszió, megnövekedett alacsony sűrűségű lipoproteinek stb. Erőfeszítésünk egy nem hormonális férfi fogamzásgátló kifejlesztésére irányult, hogy elkerüljük a hormonális oldalt. hatások. Az A-vitaminról régóta ismert, hogy nélkülözhetetlen a férfiak termékenységéhez, az A-vitamin-hiányos étrend pedig az emlősök férfisterilitását okozza. Az A-vitamin metabolit retinsav (RARa) egyik receptorát a génkiütési vizsgálatok a férfi fogamzásgátlás célpontjaként validálták. Ezenkívül orálisan beadható pan-RAR antagonista BMS-189453, amely gátolja a RAR a, ß és ? reverzibilis sterilitáshoz vezet hím egerekben. A RAR alfa kiiktatása és a pán-RAR antagonistával végzett kezelés nem okozott jelentős mellékhatásokat egerekben. Arra törekedtünk, hogy egy szelektív RARa antagonistát fejlesszünk ki biztonságos, hatékony és reverzibilis férfi fogamzásgátló szerként, amely nem befolyásolja a RARß és RAR? A RARa-ligandum komplex publikált kristályszerkezetei, valamint az általunk feltárt szerkezetek alapján a RARa, ß és ? ligandumkötő domént a RARa szelektivitás eléréséhez. Ezenkívül az agonistához és az antagonistához kötött RARa közötti szerkezeti különbségek elősegítették a teljes antagonisták tervezését. Az összes szerkezeti információ segítségével körülbelül 100 vegyületet terveztünk és szintetizáltunk, és értékeltük a RARa antagonista aktivitását és szelektivitását luciferáz-riporter sejtvizsgálat segítségével. Számos antagonistát kaptunk egyszámjegyű nanomoláris IC-vel50 A RARa értékei kiváló szelektivitás mellett a RARß és RAR?. Egy RARa-szelektív antagonista jó orális biohasznosulást és kívánt farmakokinetikai tulajdonságokat mutatott egerekben, orális adagolás esetén pedig az embrióképződés teljes gátlását mutatta a párzási vizsgálatok során. A hatóanyagok módosítása folyamatban van annak érdekében, hogy további hatásos és szelektív inhibitorokat kapjanak jó farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságokkal.
