A cikk új technikát mutat be a fehérjék működésének javítására és megváltoztatására.
A jobb fehérjefunkció új gyógyszerfejlesztési lehetőségek előtt nyitja meg az ajtót.
Maurice Michel, a Karolinska Institutet Onkológiai-Patológiai Tanszékének adjunktusa. hitel: Stefan Zimmerman
A folyóiratban megjelent cikkben Tudomány, svéd tudósok Karolinska Intézet és a SciLifeLab feltárja, hogyan tudták fokozni a fehérjék oxidatív helyreállító képességét DNS károsítja, miközben új fehérjefunkciót is létrehoz. A kutatók úttörő technikája jobb kezelést eredményezhet az oxidatív stresszel összefüggő betegségek, például a rák, Alzheimer-kór, és tüdőbetegségek, de úgy gondolják, hogy ez még több lehetőséget rejt magában.
Bizonyos patogén fehérjék megtalálása és ezeket a fehérjéket gátló gyógyszerek kifejlesztése régóta a gyógyszerfejlesztési folyamat alapja. Sok betegséget azonban a fehérjefunkció csökkenése vagy elvesztése okoz, amit nem lehet specifikusan az inhibitorokkal megcélozni.
Egy Nobel-díjas felfedezés ihlette
A jelenlegi tanulmányban a Karolinska Institutet tudósai fokozták az OGG1 fehérje működését, egy olyan enzimet, amely rögzíti az oxidatív DNS-károsodást, és összefüggésbe hozható az öregedéssel és olyan rendellenességekkel, mint az Alzheimer-kór, a rák, az elhízás, a szív- és érrendszeri betegségek, az autoimmun betegségek és a tüdőbetegségek.
A csapat az organokatalízis nevű technikát használta, amelyet a 2021-es kémiai Nobel-díjjal kitüntetett Benjamin List és David WC MacMillan alkotott meg. Az eljárás azon a felismerésen alapul, hogy az apró szerves molekulák képesek katalizátorként működni és kémiai folyamatokat elindítani anélkül, hogy a végeredmény összetevőivé válnának.
A kutatók azt vizsgálták, hogy az ilyen, mások által korábban leírt katalizátormolekulák hogyan kötődnek az OGG1-hez, és hogyan befolyásolják annak sejtekben való működését. Az egyik molekula különösen érdekesnek bizonyult.
Tízszer hatékonyabb
"Amikor bevisszük a katalizátort az enzimbe, az enzim tízszer hatékonyabbá válik az oxidatív DNS-károsodás kijavításában, és új helyreállító funkciót tud végrehajtani" - mondja a tanulmány első szerzője, Maurice Michel, a Karolinska Onkológiai-Patológiai Tanszékének adjunktusa. Institutet.
Thomas Helleday, a Karolinska Institutet Onkológiai-Patológiai Tanszékének professzora. hitel: Stefan Zimmerman
A katalizátor lehetővé tette, hogy az enzim szokatlan módon levágja a DNS-t, így működéséhez már nem a szokásos fehérjére, az APE1-re, hanem egy másik, a PNKP1 nevű fehérjére van szüksége.
A kutatók úgy vélik, hogy az ily módon javított OGG1 fehérjék új gyógyszereket képezhetnek olyan betegségek kezelésére, amelyekben oxidatív károsodás is szerepet játszik. Thomas Helleday professzor, a Karolinska Institutet Onkológiai-Patológiai Tanszékén és a tanulmány utolsó szerzője azonban szélesebb körű alkalmazásokat is lát, ahol a kis katalizátormolekula fehérjéhez való hozzáadásának koncepcióját más fehérjék javítására és megváltoztatására is használják.
Új fehérjefunkciók jönnek létre
„Úgy gondoljuk, hogy ez a technológia paradigmaváltást indíthat el a gyógyszeriparban, ahol új fehérjefunkciók jönnek létre ahelyett, hogy az inhibitorok elnyomnák őket” – mondja Thomas Helleday. „A technika azonban nem korlátozódik a drogokra. Az alkalmazások száma gyakorlatilag korlátlan.”
Hivatkozás: „Az OGG1 kismolekulájú aktiválása új funkció megszerzésével fokozza az oxidatív DNS-károsodás helyreállítását” Maurice Michel, Carlos Benítez-Buelga, Patricia A. Calvo, Bishoy MF Hanna, Oliver Mortusewicz, Geoffrey Masuyer, Jonathan Davies, Olov Wallner Kumar Sanjiv, Julian J. Albers, Sergio Castañeda-Zegarra, Ann-Sofie Jemth, Torkild Visnes, Ana Sastre-Perona, Akhilesh N. Danda, Evert J. Homan, Karthick Marimuthu, Zhao Zhenjun, Celestine N. Chi, Antonio Sarno, Elisée Wiita, Catharina von Nicolai, Anna J. Komor, Varshni Rajagopal, Sarah Müller, Emily C. Hank, Marek Varga, Emma R. Scaletti, Monica Pandey, Stella Karsten, Hanne Haslene-Hox, Simon Loevenich, Petra Marttila, Azita Rasti, Kirill Mamonov, Florian Ortis, Fritz Schömberg, Olga Loseva, Josephine Stewart, Nicholas D'Arcy-Evans, Tobias Koolmeister, Martin Henriksson, Dana Michel, Ana de Ory, Lucia Acero, Oriol Calvete, Martin Scobie, Christian Hertweck, Ivan Vilotijevic, Christina Kalderén, Ana Osorio, Rosario Perona, Alexandr a Stolz, Pål Stenmark, Ulrika Warpman Berglund, Miguel de Vega és Thomas Helleday, 23. június 2022., Science.
DOI: 10.1126/science.abf8980
A tanulmányt az Európai Kutatási Tanács, a Svéd Kutatási Tanács, a Crafoord Alapítvány, a Svéd Rákszövetség, a Torsten és Ragnar Söderberg Alapítvány, valamint a Dr. Åke Olsson Hematológiai Kutatási Alapítvány finanszírozta.
A tanulmányban részt vevő kutatók közül sokan szerepelnek az OGG1-inhibitorokra vonatkozó szabadalmi bejelentésben, és kapcsolatban állnak a szabadalmat birtokló szervezettel. Ketten a szabadalmat engedélyező Oxcia AB alkalmazásában állnak, és sokan a társaság részvényesei.
