A meglepően erős hatás hatással lehet a gyógyszertervezésre és -szállításra.
A sejtjeinket körülvevő szerény membránok meglepő szupererővel bírnak: el tudják távolítani a hozzájuk közeledő nanoméretű molekulákat. A Nemzeti Szabványügyi és Technológiai Intézet (NIST) tudósaiból álló csapat a természetesek viselkedését utánzó mesterséges membránok segítségével kitalálta, miért. Felfedezésük változást hozhat a sejtjeinket célzó számos gyógyszeres kezelés megtervezésében.
A sejtmembránok erőteljes elektromos tér gradienseket hoznak létre, amelyek nagymértékben felelősek a nanoméretű részecskék, például a fehérjék visszaszorításáért a sejt felszínéről – ez a taszítás különösen a töltetlen nanorészecskéket érinti. Ezen a vázlatos rajzon egy negatív töltésű membrán (felül, pirossal) vonzza a kis, pozitív töltésű molekulákat (lila körök), amelyek összetömörítik a membránt, és egy sokkal nagyobb, semleges nanorészecskét (rózsaszín) tolnak el. Köszönetnyilvánítás: N. Hanacek/NIST
A csapat megállapításai, amelyek a Az American Chemical Society folyóirata, megerősítik, hogy a sejtmembránok által generált erős elektromos mezők nagymértékben felelősek a nanoméretű részecskék taszításáért a sejt felszínéről. Ez a taszítás különösen a semleges, töltetlen nanorészecskéket érinti, részben azért, mert az elektromos tér által vonzott kisebb, töltött molekulák összetorlják a membránt, és eltávolítják a nagyobb részecskéket. Mivel sok gyógyszeres kezelés fehérjék és más nanoméretű részecskék köré épül, amelyek a membránt célozzák, a taszítás szerepet játszhat a kezelések hatékonyságában.
Az eredmények az első közvetlen bizonyítékot szolgáltatják arra, hogy az elektromos mezők felelősek a taszításért. David Hoogerheide, a NIST munkatársa szerint a hatás nagyobb figyelmet érdemel a tudományos közösség részéről.
"Ez a taszítás, valamint a kisebb molekulák által kifejtett zsúfoltság valószínűleg jelentős szerepet játszik abban, hogy a gyenge töltésű molekulák hogyan lépnek kölcsönhatásba a biológiai membránokkal és más töltött felületekkel" - mondta Hoogerheide, a NIST Neutron Központ fizikusa. Kutatás (NCNR) és a tanulmány egyik szerzője. "Ez hatással van a gyógyszertervezésre és -szállításra, valamint a részecskék viselkedésére zsúfolt környezetben nanométeres léptékben."
A membránok szinte minden sejttípusban határokat képeznek. A sejtnek nemcsak külső membránja van, amely tartalmazza és védi a belsőt, hanem gyakran vannak benne más membránok is, amelyek olyan organellumok részeit alkotják, mint a mitokondriumok és a Golgi-készülék. A membránok megértése fontos az orvostudomány számára, nem utolsósorban azért, mert a sejtmembránban elhelyezkedő fehérjék gyakori gyógyszercélpontok. Egyes membránfehérjék olyan kapuk, amelyek szabályozzák, hogy mi kerüljön be és mi kerüljön ki a sejtbe.
Az ezekhez a membránokhoz közeli régió forgalmas hely lehet. Különböző molekulák ezrei zsúfolják egymást és a sejtmembránt – és amint azt bárki tudja, aki megpróbált átnyomulni a tömegen, ez nehéz lehet. A kisebb molekulák, például a sók viszonylag könnyen mozognak, mert szűkebb helyekre is elférnek, de a nagyobb molekulák, például a fehérjék mozgása korlátozott.
Ez a fajta molekuláris zsúfoltság nagyon aktív tudományos kutatási témává vált, mondta Hoogerheide, mert valós szerepet játszik a sejt működésében. A sejt viselkedése a sejtes „leves” összetevőinek finom kölcsönhatásától függ. Most úgy tűnik, hogy a sejtmembránnak is lehet hatása, méret és töltés szerint rendezi a közeli molekulákat.
– Hogyan hat a zsúfoltság a cellára és annak viselkedésére? ő mondta. „Hogyan rendeződnek el például a molekulák ebben a levesben a sejtben, és ezek egy része elérhetővé válik biológiai funkciók számára, míg mások nem? A membrán hatása változást hozhat.”
Míg a kutatók általában elektromos mezőket használnak a molekulák mozgatására és szétválasztására – ezt a technikát dielektroforézisnek hívják –, a tudósok kevés figyelmet szenteltek ennek a hatásnak a nanoméretben, mert rendkívül erős mezőre van szükség a nanorészecskék mozgatásához. De az erős mezőket egy elektromosan töltött membrán generálja.
"Az elektromos mező közvetlenül a membrán közelében sós oldatban, mint amilyet a testünk termel, elképesztően erős lehet" - mondta Hoogerheide. „Erőssége gyorsan csökken a távolsággal, és nagy térgradienseket hoz létre, amelyekről úgy gondoltuk, hogy taszíthatják a közeli részecskéket. Tehát neutronsugarat használtunk, hogy megvizsgáljuk.”
A neutronok képesek megkülönböztetni a hidrogén különböző izotópjait, és a csapat kísérleteket tervezett, amelyek a membrán hatását vizsgálták a közeli PEG molekulákra, egy olyan polimerre, amely töltés nélküli nanoméretű részecskéket képez. A hidrogén a PEG egyik fő alkotóeleme, és a membrán és a PEG nehézvizes oldatába merítve – amely a közönséges víz hidrogénatomjai helyett deutériumból készül – a csapat meg tudta mérni, hogy a PEG-részecskék milyen közel kerültek a membránhoz. Az NCNR-ben neutronreflexióként ismert technikát, valamint az Oak Ridge National Laboratory műszereit alkalmazták.
A molekuladinamikai szimulációkkal együtt a kísérletek felfedték az első bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a membránok erőteljes térgradiensei voltak a felelősek a taszítás mögött: A PEG molekulák erősebben taszították a töltött felületeket, mint a semleges felületekről.
Noha a leletek nem fednek fel alapvetően új fizikát, Hoogerheide szerint jól ismert fizikát mutatnak be egy váratlan helyen, és ez arra ösztönzi a tudósokat, hogy vegyenek észre – és vizsgálják tovább.
"Ezt hozzá kell adnunk ahhoz, hogy megértsük, hogyan hatnak egymásra a dolgok nanoméretben" - mondta. „Bemutattuk ennek az interakciónak az erejét és jelentőségét. Most meg kell vizsgálnunk, hogyan hat ezekre a zsúfolt környezetekre, ahol annyi biológia történik.”
Papír: M. Aguilella-Arzo, DP Hoogerheide, M. Doucet, H. Wang és VM Aguilella. A töltött biológiai membránok felületi dielektroforézissel és ellenionnyomással taszítják a nagy semleges molekulákat. Az American Chemical Society folyóirata. Közzétéve online: 16. január 2024. DOI: 10.1021/jacs.3c12348
Forrás: NIST
