Perdita uditiva colpisce circa 48 milioni di americani e 430 milioni di persone in tutto il mondo, con numeri che dovrebbero aumentare con l'invecchiamento della popolazione.
Più del 90% delle persone colpite soffre di ipoacusia neurosensoriale, causata da un danno all'orecchio interno e dalla distruzione delle cellule ciliate responsabili della trasmissione dei suoni al cervello.
Le cellule ciliate non possono essere rigenerate nei mammiferi, compreso l'uomo, perché a differenza di altre cellule del corpo, le cellule ciliate rimanenti nell'orecchio interno non possono dividersi e altre cellule dell'orecchio interno non possono convertirsi in nuove cellule ciliate. Tuttavia, specie come pesci, uccelli e rettili possiedono questa capacità.
Per questo motivo, i trattamenti efficaci per la perdita dell'udito per gli esseri umani sono sfuggiti alla medicina e la perdita delle cellule ciliate, che può essere causata dall'invecchiamento, dall'esposizione al rumore e da altri fattori, rende permanente la perdita dell'udito di un individuo.
Ora, gli scienziati della Harvard Medical School di Mass Eye and Ear sperano di aver sviluppato una soluzione per affrontare questa limitazione di lunga data.
Un gruppo di ricerca guidato da Zheng-Yi Chen, professore associato HMS di otorinolaringoiatria e scienziato associato presso gli Eaton-Peabody Laboratories presso Mass Eye and Ear, ha riferito di aver creato un cocktail simile a un farmaco di diverse molecole che ha rigenerato con successo le cellule ciliate in un modello murino riprogrammando una serie di percorsi genetici all'interno del orecchio interno.
I ricercatori sperano che le loro nuove scoperte, pubblicato nella PNAS, potrebbe un giorno aprire la strada a studi clinici per una terapia genica da somministrare a persone con ipoacusia.
"Questi risultati sono estremamente entusiasmanti perché, nel corso della storia del campo della perdita dell'udito, la capacità di rigenerare le cellule ciliate in un orecchio interno è stata il Santo Graal", ha affermato Chen. "Ora disponiamo di un cocktail simile a un farmaco che mostra la fattibilità di un approccio che possiamo esplorare per future applicazioni cliniche".
Nuovo approccio per ottenere il trattamento della perdita dell'udito
In precedenza, il team di ricerca di Chen ha studiato pesci zebra e polli per scoprire quali percorsi fossero responsabili dell'induzione della divisione cellulare necessaria per rigenerare nuove cellule ciliate. Hanno scoperto che due vie di segnalazione molecolare, , erano cruciali per questo processo.
In uno studio pubblicato nel 2019, il team ha mostrato per la prima volta che quando questi percorsi sono stati attivati in topi transgenici adulti, le cellule rimanenti dell'orecchio interno potevano dividersi e sviluppare le caratteristiche delle cellule ciliate.
Le nuove cellule contenevano canali di trasduzione che trasmettono segnali sonori e la capacità di formare connessioni con i neuroni uditivi, processi essenziali per l'udito.
Sebbene all'epoca fosse una scoperta entusiasmante, un simile approccio non era direttamente traducibile per le persone, secondo Chen. A differenza dei topi transgenici, gli esseri umani non possono attivare i percorsi Myc e Notch come un interruttore della luce.
Una terapia farmacologica, ha spiegato, dovrebbe essere introdotta nell'orecchio interno per attivare i percorsi Myc e Notch.
Precedenti studi hanno dimostrato che un composto chimico chiamato acido valproico può attivare Notch. Tuttavia, non esiste alcuna molecola per attivare efficacemente Myc. Ciò ha portato i ricercatori a cercare invece molecole di farmaci in grado di alterare i percorsi a valle che si accendono e si spengono quando Myc viene attivato.
Attraverso il sequenziamento dell'RNA a cellula singola, hanno scoperto che l'attivazione di Myc e Notch portava a un effetto a valle in cui si attivavano altri due percorsi, Wnt e cAMP. È importante sottolineare che hanno trovato composti chimici che possono attivare direttamente Wnt e cAMP.
Hanno quindi utilizzato piccole molecole biologiche chiamate piccoli RNA interferenti (siRNA) per rimuovere i geni a valle che sopprimevano l'attivazione del percorso Myc.
"Pensa a un freno quando guidi un'auto", ha spiegato Chen. “Se il freno è sempre inserito, non puoi guidare. Abbiamo trovato un siRNA che potrebbe rimuovere il freno in questo percorso genetico».
I ricercatori hanno quindi combinato i composti chimici e le molecole di siRNA in un cocktail simile a una droga. Lo hanno consegnato all'orecchio interno di un normale topo adulto con cellule ciliate danneggiate: una distinzione importante, poiché i topi wild-type e non transgenici sarebbero più traducibili per gli esseri umani.
Hanno inoltre consegnato il gene Atoh1 mediante un approccio di terapia genica che utilizza un adenovirus innocuo nell'orecchio interno trattato con cocktail.
Sorprendentemente, hanno scoperto che questo cocktail simile a una droga combinato con l'adenovirus ha attivato Myc e Notch, che ha portato alla rigenerazione di nuove cellule ciliate. Hanno verificato che le cellule ciliate erano funzionali attraverso l'imaging avanzato e altre tecniche.
Rigenerazione delle cellule ciliate attraverso l'approccio della terapia genica
Studi come quello di Chen mostrano la promessa della terapia genica per il trattamento di condizioni incurabili come la perdita dell'udito. L'anno scorso, questo progetto di ricerca è stato selezionato tra centinaia come uno dei Dozzina dirompente tecnologie di terapia genica e cellulare molto probabilmente avranno un impatto significativo sull'assistenza sanitaria nei prossimi anni al Mass General Brigham World Medical Innovation Forum.
Il generale di massa Brigham ha recentemente lanciato il suo Istituto di terapia genica e cellulare per aiutare a tradurre le scoperte scientifiche fatte da ricercatori come Chen in primi studi clinici sull'uomo e trattamenti che cambiano la vita dei pazienti.
I ricercatori stanno conducendo studi in corso e perfezionamenti a questo approccio terapeutico in modelli animali più grandi, che sono necessari prima di presentare domanda per avviare studi clinici.
Notano che sono necessarie ulteriori ricerche per affrontare i limiti e le sfide per fornire un trattamento all'orecchio interno.
Gli scienziati stanno esaminando diverse terapie geniche e metodi chirurgici, tra cui un approccio precedentemente affinato a Mass Eye and Ear, in cui un diverso vettore virale chiamato virus adeno-associato (AAV) è stato in grado di fornire in modo preciso e sicuro la terapia genica all'orecchio interno attraverso un nuovo intervento chirurgico.
Simili approcci chirurgici AAV sono attualmente utilizzati presso Mass Eye and Ear in terapie farmacologiche approvate e sperimentali per pazienti con disturbi retinici ereditari che possono portare alla cecità.
"I miei colleghi e io siamo spesso contattati da persone con ipoacusia che sono alla disperata ricerca di trattamenti efficaci", ha detto Chen. "Se riusciamo a combinare una procedura chirurgica con un raffinato metodo di somministrazione della terapia genica, speriamo di poter raggiungere il nostro obiettivo numero uno di portare un nuovo trattamento in clinica".
Fonte: HMS
