Erfelijke blindheid – Onderzoekers ontwikkelden nanodeeltjes die het neurale netvlies kunnen binnendringen en mRNA kunnen afleveren aan de fotoreceptorcellen waarvan de juiste functie zicht mogelijk maakt.
Wetenschappers van het Oregon State University College of Pharmacy hebben in diermodellen de mogelijkheid aangetoond om lipidenanodeeltjes en messenger-RNA, de technologie die ten grondslag ligt aan COVID-19-vaccins, te gebruiken om blindheid te behandelen die verband houdt met een zeldzame genetische aandoening.
De studie is vandaag (11 januari 2023) gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschap Advances. Het werd geleid door OSU-universitair hoofddocent farmaceutische wetenschappen Gaurav Sahay, promovendus Marco Herrera-Barrera uit de staat Oregon en assistent-professor oogheelkunde Renee Ryals aan de Oregon Health & Science University.
De wetenschappers overwonnen wat de belangrijkste beperking was van het gebruik van lipide nanodeeltjes, of LNP's, om genetisch materiaal te vervoeren met het oog op gezichtstherapie - ervoor zorgen dat ze de achterkant van het oog bereiken, waar het netvlies is.
Lipiden zijn vetzuren en vergelijkbare organische verbindingen, waaronder veel natuurlijke oliën en wassen. Nanodeeltjes zijn kleine stukjes materiaal die in grootte variëren van een tot 100 miljardste van een meter. Messenger RNA levert instructies aan cellen voor het maken van een bepaald eiwit.
Met de coronavirusvaccins instrueert het mRNA dat door de LNP's wordt gedragen cellen om een onschadelijk stuk van het spike-eiwit van het virus te maken, wat een immuunrespons van het lichaam veroorzaakt. Als een therapie voor visusstoornissen als gevolg van erfelijke retinale degeneratie, of IRD, zou het mRNA fotoreceptorcellen - defect vanwege een genetische mutatie - instrueren om de eiwitten te produceren die nodig zijn voor het gezichtsvermogen.
IRD omvat een groep aandoeningen van verschillende ernst en prevalentie die wereldwijd één op de paar duizend mensen treft.
De wetenschappers toonden in onderzoek met muizen en niet-menselijke primaten aan dat LNP's uitgerust met peptiden in staat waren om barrières in het oog te passeren en het neurale netvlies te bereiken - waar licht wordt omgezet in elektrische signalen die de hersenen omzetten in beelden.
"We hebben een nieuwe set peptiden geïdentificeerd die de achterkant van het oog kunnen bereiken," zei Sahay. "We gebruikten deze peptiden om te fungeren als postcodes om nanodeeltjes met genetisch materiaal naar het beoogde adres in het oog te brengen."
"De peptiden die we hebben ontdekt, kunnen worden gebruikt als richtende liganden die direct zijn geconjugeerd aan het uitschakelen van RNA's, kleine moleculen voor therapieën of als beeldvormende sondes," voegde Herrera-Barrera eraan toe.
Sahay en Ryals hebben een subsidie van $ 3.2 miljoen ontvangen van het National Eye Institute om de belofte van lipidenanodeeltjes bij de behandeling van erfelijke blindheid verder te bestuderen. Ze zullen onderzoek leiden naar het gebruik van LNP's om een hulpmiddel voor het bewerken van genen te leveren dat slechte genen in de fotoreceptorcellen kan verwijderen en vervangen door correct functionerende genen.
Het onderzoek heeft tot doel oplossingen te ontwikkelen voor de beperkingen die samenhangen met de huidige primaire toedieningswijze voor genbewerking: een type virus dat bekend staat als adeno-geassocieerd virus of AAV.
"AAV heeft een beperkte verpakkingscapaciteit in vergelijking met LNP's en het kan een reactie van het immuunsysteem veroorzaken", zei Sahay. “Het doet het ook niet fantastisch goed in het blijven uitdrukken van de enzymen die de bewerkingstool gebruikt als moleculaire schaar om sneden in het te bewerken DNA te maken. We hopen te gebruiken wat we tot nu toe hebben geleerd over LNP's om een verbeterd systeem voor het afleveren van gene-editors te ontwikkelen."
Referentie: "Peptide-geleide lipidenanodeeltjes leveren mRNA aan het neurale netvlies van knaagdieren en niet-menselijke primaten" 11 januari 2023, Wetenschap Advances.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623
De peptide-geleide LNP-studie werd gefinancierd door de National Institutes of Health. Ook deelnamen aan het onderzoek voor Oregon State waren College of Pharmacy-faculteit Oleh Taratula en Conroy Sun, postdoctorale onderzoekers Milan Gautam en Mohit Gupta, promovendi Antony Jozic en Madeleine Landry, onderzoeksassistent Chris Acosta en student Nick Jacomino, een bio-ingenieursstudent aan het College van Engineering die afstudeerde in 2020.
