Il nuovo contraccettivo maschile previene efficacemente la gravidanza, senza effetti collaterali

Oggi, gli scienziati segnalano un contraccettivo maschile non ormonale che previene efficacemente la gravidanza nei topi, senza effetti collaterali evidenti. Le donne hanno molte scelte per il controllo delle nascite, che vanno dalle pillole ai cerotti ai dispositivi intrauterini e, in parte, di conseguenza, sopportano la maggior parte dell'onere di prevenire la gravidanza. Ma le opzioni di controllo delle nascite degli uomini - e, quindi, le responsabilità - potrebbero presto espandersi.

I ricercatori hanno presentato i loro risultati questa settimana alla riunione di primavera dell'American Chemical Society (ACS). ACS Spring 2022 è una riunione ibrida che si è tenuta virtualmente e di persona dal 20 al 24 marzo, con accesso su richiesta disponibile dal 21 marzo all'8 aprile. La riunione prevede oltre 12,000 presentazioni su un'ampia gamma di argomenti scientifici.

Attualmente, gli uomini hanno solo due opzioni efficaci per il controllo delle nascite: preservativi maschili e vasectomia. Tuttavia, i preservativi sono monouso e tendono a guastarsi. Al contrario, la vasectomia, una procedura chirurgica, è considerata una forma permanente di sterilizzazione maschile. Sebbene a volte le vasectomie possano essere invertite, l'intervento chirurgico di inversione è costoso e non sempre efficace. Pertanto, gli uomini hanno bisogno di un contraccettivo efficace, duraturo ma reversibile, simile alla pillola anticoncezionale per le donne.

"Gli scienziati hanno cercato per decenni di sviluppare un contraccettivo orale maschile efficace, ma non ci sono ancora pillole approvate sul mercato", afferma Abdullah Al Noman, che presenta il lavoro all'incontro. La maggior parte dei composti attualmente in fase di sperimentazione clinica prendono di mira l'ormone sessuale maschile testosterone, che potrebbe portare a effetti collaterali come aumento di peso, depressione e aumento dei livelli di colesterolo LDL (lipoproteine ​​a bassa densità). "Volevamo sviluppare un contraccettivo maschile non ormonale per evitare questi effetti collaterali", afferma Noman, uno studente laureato nel laboratorio di Gunda Georg, Ph.D., presso l'Università del Minnesota.

Per sviluppare il loro contraccettivo maschile non ormonale, i ricercatori hanno preso di mira una proteina chiamata retinoica acido recettore alfa (RAR-a). Questa proteina fa parte di una famiglia di tre recettori nucleari che legano l'acido retinoico, una forma di vitamina A che svolge ruoli importanti nella crescita cellulare, nella differenziazione (compresa la formazione dello sperma) e nello sviluppo embrionale. Eliminare il gene RAR-a nei topi maschi li rende sterili, senza effetti collaterali evidenti. Altri scienziati hanno sviluppato un composto orale che inibisce tutti e tre i membri della famiglia RAR (RAR-a, -ß e -?) e provoca sterilità reversibile nei topi maschi, ma il team di Georg e i loro collaboratori di biologia riproduttiva volevano trovare un farmaco che fosse specifico per RAR-a e quindi meno suscettibile di causare effetti collaterali.

Quindi i ricercatori hanno esaminato da vicino le strutture cristalline di RAR-a, -ß e -? legato all'acido retinoico, identificando differenze strutturali nei modi in cui i tre recettori si legano al loro ligando comune. Con queste informazioni, hanno progettato e sintetizzato circa 100 composti e valutato la loro capacità di inibire selettivamente il RAR-a nelle cellule. Hanno identificato un composto, chiamato YCT529, che inibiva RAR-a quasi 500 volte più potente di quanto non facesse RAR-ß e -?. Quando somministrato per via orale a topi maschi per 4 settimane, YCT529 ha ridotto drasticamente il numero di spermatozoi ed è stato efficace al 99% nel prevenire la gravidanza, senza effetti collaterali osservabili. I topi potrebbero generare di nuovo cuccioli 4-6 settimane dopo aver smesso di ricevere il composto.

Secondo Georg, YCT529 inizierà i test negli studi clinici sull'uomo nel terzo o quarto trimestre del 2022. "Poiché può essere difficile prevedere se un composto che sembra buono negli studi sugli animali avrà successo anche negli studi sull'uomo, attualmente siamo esplorando anche altri composti”, dice. Per identificare questi composti di nuova generazione, i ricercatori stanno sia modificando il composto esistente che testando nuovi scaffold strutturali. Sperano che i loro sforzi portino finalmente a compimento l'elusivo contraccettivo orale maschile.

I ricercatori riconoscono il sostegno e il finanziamento del National Institutes of Health e dell'Iniziativa contraccettiva maschile. Georg è un consulente di YourChoice Therapeutics.

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Sviluppo di antagonisti selettivi di RARa come agenti contraccettivi maschili

Astratto

La ricerca di un efficace agente contraccettivo maschile è iniziata decenni fa senza l'approvazione di pillole fino ad oggi. I composti in fase di sperimentazione clinica sono tutti mirati all'ormone sessuale maschile testosterone che potrebbe portare a effetti collaterali ormonali come aumento di peso, depressione, aumento delle lipoproteine ​​​​a bassa densità, ecc. Il nostro sforzo si è concentrato sullo sviluppo di un contraccettivo maschile non ormonale per evitare il lato ormonale effetti. La vitamina A è nota da tempo per essere essenziale per la fertilità maschile e una dieta carente di vitamina A causa la sterilità dei mammiferi. Un particolare recettore dell'acido retinoico metabolita della vitamina A (RARa) è stato convalidato come bersaglio per la contraccezione maschile da studi sul gene knockout. Inoltre, l'antagonista pan-RAR BMS-189453 per somministrazione orale che inibisce l'attività di RAR a, ß e ? portare alla sterilità reversibile nei topi maschi. Eliminare l'alfa RAR e il trattamento con un antagonista pan-RAR non ha presentato effetti collaterali significativi nei topi. Abbiamo cercato di sviluppare un antagonista RARa selettivo come agente contraccettivo maschile sicuro, efficace e reversibile senza effetti fuori bersaglio su RARß e RAR?. Sulla base delle strutture cristalline pubblicate del complesso RARa-ligando e delle strutture da noi illustrate, abbiamo immaginato di sfruttare le differenze strutturali tra RARa, ß e ? dominio di legame del ligando per ottenere la selettività RARa. Inoltre, le differenze strutturali tra RARa legato all'agonista e l'antagonista hanno facilitato la progettazione di antagonisti completi. Aiutati da tutte le informazioni strutturali, abbiamo progettato e sintetizzato circa 100 composti e valutato l'attività e la selettività dell'antagonista di RARa utilizzando un test cellulare luciferasi-reporter. Abbiamo ottenuto diversi antagonisti con IC nanomolare a una cifra₅₀ valori per RARa con eccellente selettività su RARß e RAR?. Un antagonista RARa-selettivo ha mostrato una buona biodisponibilità orale e proprietà farmacocinetiche desiderate nei topi e, dopo somministrazione orale, ha mostrato una completa inibizione della formazione di embrioni negli studi di accoppiamento. La modifica dei composti attivi è in corso per ottenere ulteriori inibitori potenti e selettivi con buone proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche.