Il documento fornisce una nuova tecnica per migliorare e modificare la funzione delle proteine.
Il miglioramento della funzione proteica apre le porte a nuove possibilità di sviluppo di farmaci.
Maurice Michel, assistente professore presso il Dipartimento di Oncologia-Patologia, Karolinska Institutet. Credito: Stefan Zimmerman
In un articolo pubblicato sulla rivista Scienze, scienziati svedesi Karolinska Institutet e SciLifeLab rivelano come sono stati in grado di migliorare la capacità di una proteina di riparare l'ossidazione DNA danno, creando anche una nuova funzione proteica. La tecnica rivoluzionaria dei ricercatori può portare a trattamenti migliori per le malattie legate allo stress ossidativo come il cancro, Alzheimere malattie polmonari, ma pensano che abbia ancora più potenziale.
La ricerca di determinate proteine patogene e lo sviluppo di farmaci che inibiscono queste proteine è stata a lungo la base del processo di sviluppo dei farmaci. Tuttavia, molte malattie sono causate da una riduzione o perdita della funzione proteica, che non può essere mirata in modo specifico dagli inibitori.
Ispirato da una scoperta vincitrice del Premio Nobel
Nel presente studio, gli scienziati del Karolinska Institutet hanno potenziato la funzione della proteina OGG1, un enzima che ripara il danno ossidativo del DNA ed è collegato all'invecchiamento e a disturbi tra cui il morbo di Alzheimer, il cancro, l'obesità, le malattie cardiovascolari, le malattie autoimmuni e le malattie polmonari.
Il team ha utilizzato una tecnica chiamata organocatalisi, creata da Benjamin List e David WC MacMillan, che hanno ricevuto il Premio Nobel per la Chimica 2021. Il processo si basa sulla scoperta che minuscole molecole organiche hanno la capacità di fungere da catalizzatori e avviare processi chimici senza diventare un componente del risultato finale.
I ricercatori hanno esaminato il modo in cui tali molecole catalizzatrici, precedentemente descritte da altri, si legano a OGG1 e influiscono sulla sua funzione nelle cellule. Una delle molecole si è rivelata di particolare interesse.
Dieci volte più efficace
"Quando introduciamo il catalizzatore nell'enzima, l'enzima diventa dieci volte più efficace nel riparare il danno ossidativo del DNA e può svolgere una nuova funzione di riparazione", afferma il primo autore dello studio Maurice Michel, assistente professore presso il Dipartimento di Oncologia-Patologia, Karolinska Istituto.
Thomas Helleday, professore del Dipartimento di Oncologia-Patologia del Karolinska Institutet. Credito: Stefan Zimmerman
Il catalizzatore ha permesso all'enzima di tagliare il DNA in un modo insolito in modo che non richiede più la sua normale proteina APE1 per funzionare, ma un'altra proteina chiamata PNKP1.
I ricercatori ritengono che le proteine OGG1 migliorate in questo modo possano formare nuovi farmaci per malattie in cui è implicato il danno ossidativo. Tuttavia, il professor Thomas Helleday del Dipartimento di oncologia-patologia, Karolinska Institutet e l'ultimo autore dello studio vedono anche applicazioni più ampie, in cui il concetto di aggiungere una piccola molecola di catalizzatore a una proteina viene utilizzato per migliorare e modificare anche altre proteine.
Vengono generate nuove funzioni proteiche
"Riteniamo che questa tecnologia possa innescare un cambio di paradigma nell'industria farmaceutica, per cui vengono generate nuove funzioni proteiche invece di essere soppresse dagli inibitori", afferma Thomas Helleday. “Ma la tecnica non si limita ai farmaci. Le applicazioni sono praticamente illimitate".
Riferimento: "L'attivazione di piccole molecole di OGG1 aumenta la riparazione del danno ossidativo del DNA acquisendo una nuova funzione" di Maurice Michel, Carlos Benítez-Buelga, Patricia A. Calvo, Bishoy MF Hanna, Oliver Mortusewicz, Geoffrey Masuyer, Jonathan Davies, Olov Wallner Kumar Sanjiv, Julian J. Albers, Sergio Castañeda-Zegarra, Ann-Sofie Jemth, Torkild Visnes, Ana Sastre-Perona, Akhilesh N. Danda, Evert J. Homan, Karthick Marimuthu, Zhao Zhenjun, Celestine N. Chi, Antonio Sarno, Elisée Wiita, Catharina von Nicolai, Anna J. Komor, Varshni Rajagopal, Sarah Müller, Emily C. Hank, Marek Varga, Emma R. Scaletti, Monica Pandey, Stella Karsten, Hanne Haslene-Hox, Simon Loevenich, Petra Marttila, Azita Rasti, Kirill Mamonov, Florian Ortis, Fritz Schömberg, Olga Loseva, Josephine Stewart, Nicholas D'Arcy-Evans, Tobias Koolmeister, Martin Henriksson, Dana Michel, Ana de Ory, Lucia Acero, Oriol Calvete, Martin Scobie, Christian Hertweck, Ivan Vilotijevic, Christina Kalderén, Ana Osorio, Rosario Perona, Alexandr a Stolz, Pål Stenmark, Ulrika Warpman Berglund, Miguel de Vega e Thomas Helleday, 23 giugno 2022, Scienza.
DOI: 10.1126/scienza.abf8980
Lo studio è stato finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, dal Consiglio svedese per la ricerca, dalla Fondazione Crafoord, dalla Società svedese contro il cancro, dalla Fondazione Torsten e Ragnar Söderberg e dalla Fondazione Dr. Åke Olsson per la ricerca ematologica.
Molti dei ricercatori coinvolti nello studio sono elencati in una domanda di brevetto riguardante gli inibitori OGG1 e sono associati all'organizzazione proprietaria del brevetto. Due sono impiegati da Oxcia AB, che concede in licenza il brevetto, e molti sono azionisti della società.
