難聴 米国では約 48 万人、世界では 430 億 XNUMX 万人が罹患しており、その数は人口の高齢化に伴い増加すると予想されています。
罹患者の 90% 以上が感音難聴を患っています。これは、内耳の損傷と、音を脳に伝える有毛細胞の破壊が原因です。
有毛細胞は、人間を含む哺乳動物では再生できません。これは、体内の他の細胞とは異なり、内耳に残っている有毛細胞は分裂できず、他の内耳細胞は新しい有毛細胞に変換できないためです。 ただし、魚、鳥、爬虫類などの種にはこの能力があります。
このため、人間の効果的な難聴治療は医学を避けており、老化、騒音への曝露、およびその他の要因によって引き起こされる可能性のある有毛細胞の喪失は、個人の難聴を永続的にします.
現在、Mass Eye and Ear のハーバード大学医学部の科学者は、この長年の制限に対処するソリューションを開発したことを期待しています。
主導の研究チーム チェン・チェン耳鼻咽喉科の HMS 准教授であり、Mass Eye and Ear の Eaton-Peabody Laboratories の准科学者である .内耳。
研究者たちは、彼らの新しい発見を望んでいます。 に発表され PNAS, いつの日か、難聴の人に投与できる遺伝子治療の臨床試験への道が開かれるかもしれません。
「難聴分野の歴史を通じて、内耳の有毛細胞を再生する能力は至高の目標であったため、これらの発見は非常に興味深いものです」とチェンは述べています。 「私たちは今、将来の臨床応用のために探求できるアプローチの実現可能性を示す薬のようなカクテルを手に入れました。」
難聴治療を実現する新しいアプローチ
以前、Chen の研究チームはゼブラフィッシュとニワトリを研究して、新しい有毛細胞の再生に必要な細胞分裂の誘導に関与する経路を明らかにしました。 彼らは、XNUMX つの分子シグナル伝達経路 がこのプロセスに重要であることを発見しました。
研究で 2019に発表されました、チームは、これらの経路が成体トランスジェニックマウスで活性化されると、残りの内耳細胞が分裂して有毛細胞の特徴を発達させることができることを初めて示しました。
新しい細胞には、音信号を中継する伝達チャネルと、聴覚ニューロンとの接続を形成する能力 (聴覚に不可欠なプロセス) が含まれていました。
当時は刺激的な発見でしたが、チェンによると、そのようなアプローチは直接人々に翻訳することはできませんでした. トランスジェニック マウスとは異なり、人間は Myc および Notch 経路を電気のスイッチのようにオンにすることはできません。
Myc経路とNotch経路を活性化するには、薬物療法を内耳に導入する必要があると彼は説明した。
以前の研究では、バルプロ酸と呼ばれる化合物が Notch を活性化できることが示されています。 しかし、Myc を効果的に活性化する分子は存在しません。 その結果、研究者は代わりに、Myc が活性化されたときにオンとオフを切り替える下流経路を変更できる薬物分子を探すようになりました。
彼らは、単一細胞 RNA シーケンシングを通じて、Myc と Notch を活性化すると、他の XNUMX つの経路である Wnt と cAMP が活性化される下流の効果をもたらすことを発見しました。 重要なことは、Wnt と cAMP を直接活性化できる化合物を発見したことです。
次に、低分子干渉 RNA (siRNA) と呼ばれる小さな生物学的分子を使用して、Myc 経路の活性化を抑制する下流の遺伝子を除去しました。
「車を運転するときのブレーキについて考えてみてください」とチェンは説明しました。 「常にブレーキを踏んでいては運転できません。 この遺伝子経路のブレーキを解除できる siRNA を発見しました。」
次に、研究者は化合物と siRNA 分子を組み合わせて薬のようなカクテルを作りました。 彼らは、有毛細胞が損傷した正常な成体マウスの内耳にそれを送達しました。これは、野生型の非トランスジェニックマウスの方が人間に翻訳しやすいため、重要な違いです。
彼らはさらに遺伝子を届けた 跡1 カクテル処理された内耳に無害なアデノウイルスを利用する遺伝子治療アプローチによる。
驚くべきことに、彼らは、アデノウイルスと組み合わせたこの薬のようなカクテルがMycとNotchをオンにし、新しい有毛細胞の再生につながることを発見しました. 彼らは、有毛細胞が高度なイメージングやその他の技術によって機能していることを確認しました。
遺伝子治療による有毛細胞の再生
チェンのような研究は、難聴のような不治の病を治療するための遺伝子治療の可能性を示しています。 昨年、この研究プロジェクトは数百の中から選ばれました。 破壊的なダース Mass General Brigham World Medical Innovation Forum で、遺伝子および細胞治療技術が今後数年間でヘルスケアに大きな影響を与える可能性が最も高いと発表しました。
ブリガム大将は最近、 遺伝子細胞治療研究所 チェンのような研究者による科学的発見を、患者にとって初めての臨床試験と人生を変える治療に変換するのを助けるために。
研究者は、臨床試験の開始を申請する前に必要な、より大きな動物モデルでのこの治療アプローチの継続的な研究と改良を行っています。
彼らは、内耳への治療を提供するための制限と課題に対処するために、より多くの研究が必要であると指摘しています.
科学者は、さまざまな遺伝子治療や外科的方法を検討しています。 Mass Eye and Earで以前に磨かれたアプローチこの研究では、アデノ随伴ウイルス (AAV) と呼ばれる別のウイルスベクターが、新しい手術によって内耳に遺伝子治療を正確かつ安全に送達することができました。
同様の AAV 外科的アプローチは現在、Mass Eye and Ear で、失明につながる可能性のある遺伝性網膜障害を持つ患者に対する承認済みおよび実験的な薬物療法で使用されています。
「私の同僚と私は、効果的な治療を切望している難聴者から頻繁に連絡を受けています」とチェンは言いました。 「外科的処置と洗練された遺伝子治療の実施方法を組み合わせることができれば、新しい治療法を臨床に導入するという私たちの最大の目標を達成できることを願っています。」
ソース： HMS
