Nový výzkum výzkumníků z Yale nabízí důležitá vodítka ke genetickým příčinám Parkinsonovy choroby, závažné a nevyléčitelné motorické poruchy.
Ačkoli vývoj Parkinsonovy choroby byl úzce spojen s variantami nejméně 20 různých genů, vědci stále zkoumají, jak přesně způsobují těžkou a nevyléčitelnou motorickou poruchu, která jen v USA postihuje asi 1 milion lidí.
Výzkumníci z Yale právě dokončili nové studie, které nabízejí důležitá vodítka. Ve dvou nových výzkumných pracích vědci poskytují vhled do funkce proteinu zvaného VPS13C, jednoho z molekulárních podezřelých, který stojí za Parkinsonovou chorobou, což je onemocnění vyznačující se nekontrolovatelnými pohyby včetně třesu, ztuhlosti a ztráty rovnováhy.
„Do Říma vede mnoho cest; stejně tak existuje mnoho cest vedoucích k Parkinsonově chorobě,“ řekl Pietro De Camilli, profesor neurovědy John Klingenstein a profesor buněčné biologie na Yale a vyšetřovatel Lékařského institutu Howarda Hughese. "Laboratoře na Yale dělají pokrok směrem k objasnění některých z těchto cest."
De Camilli je hlavním autorem dvou nových článků, které byly publikovány v Journal of Cell Biology a Proceedings of the National Academy of Science (PNAS).
Předchozí výzkumy ukázaly, že mutace genu VPS13C způsobují vzácné případy dědičné Parkinsonovy choroby nebo zvýšené riziko onemocnění. Pro lepší pochopení proč, De Camilli a Karin Reinisch, profesor buněčné biologie David W. Wallace, profesor buněčné biologie a molekulární biofyziky a biochemie, zkoumali mechanismy, kterými tyto mutace vedou k dysfunkci na buněčné úrovni.
V roce 2018 uvedli, že VPS13C tvoří most mezi dvěma subcelulárními organelami - endoplazmatickým retikulem a lysozomem. Endoplazmatické retikulum je organela, která reguluje syntézu většiny fosfolipidů, mastných molekul, které jsou nezbytné pro stavbu buněčných membrán. Lysozom funguje jako trávicí systém buňky. Ukázali také, že VPS13C může transportovat lipidy, což naznačuje, že může tvořit kanál pro přenos lipidů mezi těmito dvěma organelami.
Jeden z nových listů (Journal of Cell Biology) z De Camilliho laboratoře prokazuje, že nedostatek VPS13C ovlivňuje složení lipidů a vlastnosti lysozomů. Navíc zjistili, že v lidské buněčné linii tyto poruchy aktivují vrozenou imunitu. Taková aktivace, pokud by nastala v mozkové tkáni, by spustila neurozánět, což je proces, který se v několika nedávných studiích účastní Parkinsonovy choroby.
Druhý dokument (Sborník z Národní akademie věd) z De Camilliho laboratoře využívá nejmodernější techniky kryo-elektronové tomografie k odhalení architektury tohoto proteinu v jeho přirozeném prostředí podporujícím mostní model transportu lipidů. Jun Liu, profesor mikrobiální patogeneze na Yale, je spoluodpovídajícím autorem této studie.
Pochopení těchto jemnozrnných molekulárních detailů bude klíčové pro pochopení alespoň jedné z cest, které vedou k Parkinsonově chorobě, a může pomoci určit terapeutické cíle k prevenci nebo zpomalení této nemoci, říkají vědci.
Reference:
„ER-lysozomový lipidový přenosový protein VPS13C/PARK23 zabraňuje aberantní mtDNA-dependentní STING signalizaci“ od Williama Hancocka-Ceruttiho, Zheng Wu, Peng Xu, Narayana Yadavalli, Marianny Leonzino, Arun Kumar Tharkeshwar, Shawn M. Ferguson, Gerald S. Shardel Pietro De Camilli, 3. června 2022, Journal of Cell Biology.
DOI: 10.1083/jcb.202106046
„In situ architektura lipidového transportního proteinu VPS13C na kontaktech ER-lysozomální membrány“ od Shujun Cai, Yumei Wu, Andrés Guillén-Samander, William Hancock-Cerutti, Jun Liu a Pietro De Camilli, 13. července 2022, Sborník z Národní akademie věd.
DOI: 10.1073 / pnas.2203769119
William Hancock-Cerutti z Yale je hlavním autorem článku zveřejněného v Journal of Cell biology a Shujun Cai je hlavním autorem článku publikovaného v PNAS.
