Článek poskytuje novou techniku pro zlepšení a změnu funkce proteinů.
Zlepšená funkce proteinů otevírá dveře novým možnostem vývoje léků.
Maurice Michel, odborný asistent na Klinice onkologie-patologie Karolinska Institutet. Kredit: Stefan Zimmerman
V článku, který byl publikován v časopise Věda, vědci ze Švédska Karolinska Institutet a SciLifeLab odhalují, jak byli schopni zvýšit schopnost proteinu opravovat oxidaci DNA poškození a zároveň vytvoření nové funkce proteinu. Průkopnická technika výzkumníků může vést k lepší léčbě nemocí souvisejících s oxidačním stresem, jako je rakovina, Alzheimerova chorobaa plicní choroby, ale myslí si, že má ještě větší potenciál.
Nalezení určitých patogenních proteinů a vývoj léků, které tyto proteiny inhibují, bylo dlouho základem procesu vývoje léčiv. Mnoho nemocí je však způsobeno snížením nebo ztrátou funkce proteinů, na které nelze specificky zasáhnout inhibitory.
Inspirováno objevem oceněným Nobelovou cenou
V současné studii vědci z Karolinska Institutet posílili funkci proteinu OGG1, enzymu, který fixuje oxidační poškození DNA a je spojen se stárnutím a poruchami včetně Alzheimerovy choroby, rakoviny, obezity, kardiovaskulárních onemocnění, autoimunitních poruch a plicních onemocnění.
Tým použil techniku zvanou organokatalýza, kterou vytvořili Benjamin List a David WC MacMillan, kteří v roce 2021 získali Nobelovu cenu za chemii. Proces je založen na zjištění, že drobné organické molekuly mají schopnost fungovat jako katalyzátory a spouštět chemické procesy, aniž by se staly součástí konečného výsledku.
Vědci zkoumali, jak se takové molekuly katalyzátoru, dříve popsané jinými, vážou na OGG1 a ovlivňují jeho funkci v buňkách. Jedna z molekul se ukázala jako zvláště zajímavá.
Desetkrát účinnější
"Když zavedeme katalyzátor do enzymu, enzym se stane desetkrát účinnějším při opravě oxidačního poškození DNA a může vykonávat novou opravnou funkci," říká první autor studie Maurice Michel, odborný asistent na Klinice onkologie-patologie, Karolinska. Institutet.
Thomas Helleday, profesor onkologicko-patologického oddělení Karolinska Institutet. Kredit: Stefan Zimmerman
Katalyzátor umožnil enzymu štěpit DNA neobvyklým způsobem tak, že již ke své činnosti nepotřebuje svůj běžný protein APE1, ale jiný protein zvaný PNKP1.
Vědci se domnívají, že takto vylepšené proteiny OGG1 mohou tvořit nové léky na nemoci, na kterých se podílí oxidační poškození. Profesor Thomas Helleday z onkologicko-patologického oddělení Karolinska Institutet a poslední autor studie však také vidí širší uplatnění, kde se koncept přidání malé molekuly katalyzátoru k proteinu používá ke zlepšení a změně i jiných proteinů.
Jsou generovány nové proteinové funkce
„Věříme, že tato technologie by mohla podnítit změnu paradigmatu ve farmaceutickém průmyslu, kdy se generují nové proteinové funkce místo toho, aby byly potlačovány inhibitory,“ říká Thomas Helleday. "Ale tato technika není omezena na drogy." Aplikace jsou prakticky neomezené.”
Reference: „Malomolekulární aktivace OGG1 zvyšuje oxidativní opravu poškození DNA získáním nové funkce“ Maurice Michel, Carlos Benítez-Buelga, Patricia A. Calvo, Bishoy MF Hanna, Oliver Mortusewicz, Geoffrey Masuyer, Jonathan Davies, Olov Wallner Kumar Sanjiv, Julian J. Albers, Sergio Castañeda-Zegarra, Ann-Sofie Jemth, Torkild Visnes, Ana Sastre-Perona, Akhilesh N. Danda, Evert J. Homan, Karthick Marimuthu, Zhao Zhenjun, Celestine N. Chi, Antonio Sarno, Elisée Wiita, Catharina von Nicolai, Anna J. Komor, Varshni Rajagopal, Sarah Müller, Emily C. Hank, Marek Varga, Emma R. Scaletti, Monica Pandey, Stella Karsten, Hanne Haslene-Hox, Simon Loevenich, Petra Marttila, Azita Rasti, Kirill Mamonov, Florian Ortis, Fritz Schömberg, Olga Loseva, Josephine Stewart, Nicholas D'Arcy-Evans, Tobias Koolmeister, Martin Henriksson, Dana Michel, Ana de Ory, Lucia Acero, Oriol Calvete, Martin Scobie, Christian Hertweck, Ivan Vilotijevic, Christina Kalderén, Ana Osorio, Rosario Perona, Alexandr a Stolz, Pål Stenmark, Ulrika Warpman Berglund, Miguel de Vega a Thomas Helleday, 23. června 2022, Science.
DOI: 10.1126/science.abf8980
Studii financovaly Evropská rada pro výzkum, Švédská rada pro výzkum, Crafoordova nadace, Švédská společnost pro rakovinu, Nadace Torstena a Ragnara Söderbergových a Nadace Dr. Åke Olssona pro hematologický výzkum.
Mnoho výzkumníků zapojených do studie je uvedeno v patentové přihlášce týkající se inhibitorů OGG1 a je spojeno s organizací, která patent vlastní. Dva jsou zaměstnáni společností Oxcia AB, která patent licencuje, a mnozí jsou akcionáři společnosti.
