Des chercheurs du MIT et du Dana-Farber Cancer Institute ont mis au point une nouvelle façon de déterminer si un patient atteint de cancer répondra à un médicament particulier. Leur méthode consiste à exposer les cellules au médicament, puis à mesurer les changements de leur masse à l'aide d'un appareil similaire à celui illustré. Crédit : Figure reproduite avec l'aimable autorisation des chercheurs. Arrière-plan : iStockPhoto
Une nouvelle étude montre un lien entre la survie des patients et les modifications de la masse cellulaire tumorale après le traitement du glioblastome.
Chercheurs à MIT et le Dana-Farber Cancer Institute ont mis au point une nouvelle façon de déterminer si des patients individuels répondront ou non à un médicament anticancéreux spécifique. Ce type de test pourrait aider les médecins à choisir des thérapies alternatives pour les patients qui ne répondent pas aux thérapies normalement utilisées pour traiter leur cancer.
La nouvelle technique, qui consiste à retirer les cellules tumorales des patients, à traiter les cellules avec un médicament, puis à mesurer les changements dans la masse des cellules, pourrait être appliquée à une grande variété de cancers et de traitements médicamenteux, explique Scott Manalis, directeur de recherche David H. Koch Professeur d'ingénierie dans les départements de génie biologique et de génie mécanique, et membre de l'Institut Koch pour la recherche intégrative sur le cancer.
"Essentiellement, tous les médicaments anticancéreux utilisés en clinique arrêtent directement ou indirectement la croissance des cellules cancéreuses", explique Manalis. « C'est pourquoi nous pensons que la mesure de la masse pourrait offrir une lecture universelle des effets de nombreux types de mécanismes médicamenteux différents. »
La nouvelle étude, qui s'est concentrée sur le glioblastome, une forme agressive de cancer du cerveau, fait partie d'une collaboration entre le Koch Institute et les programmes de médecine de précision Dana-Farber pour trouver de nouveaux biomarqueurs et tests de diagnostic du cancer.
Manalis et Keith Ligon, directeur du Center for Patient Derived Models à Dana-Farber et professeur associé à la Harvard Medical School, sont les auteurs principaux de l'étude, qui a été publiée le 5 octobre 2021 dans Cell Reports. Les principaux auteurs de l'article sont Max Stockslager SM '17, PhD '20 et le technicien de recherche Dana-Farber Seth Malinowski.
Mesurer les cellules cancéreuses
Le glioblastome, diagnostiqué chez environ 13,000 XNUMX Américains par an, est incurable, mais la radiothérapie et le traitement médicamenteux peuvent aider à prolonger la durée de vie attendue des patients. La plupart ne survivent pas plus d'un à deux ans.
« Avec cette maladie, vous n'avez pas beaucoup de temps pour faire des ajustements. Donc, si vous prenez un médicament inefficace pendant six mois, c'est assez important », dit Ligon. "Ce type de test pourrait aider à accélérer le processus d'apprentissage pour chaque patient et aider à la prise de décision."
Les patients diagnostiqués avec un glioblastome reçoivent généralement un médicament de chimiothérapie appelé témozolomide (TMZ). Cependant, ce médicament n'aide qu'environ 50 pour cent des patients.
Actuellement, les médecins peuvent utiliser un marqueur génétique - la méthylation d'un gène appelé MGMT - pour prédire si les patients répondront au traitement TMZ. Les patients qui ont ce marqueur répondent généralement mieux au médicament. Cependant, le marqueur n'offre pas de prédictions fiables pour tous les patients en raison d'autres facteurs génétiques. Pour les patients qui ne répondent pas au TMZ, il existe une poignée de médicaments alternatifs disponibles, dit Ligon, ou les patients peuvent choisir de participer à un essai clinique.
Ces dernières années, Manalis et Ligon ont travaillé sur une nouvelle approche pour prédire les réponses des patients, basée sur la mesure de la réponse des cellules tumorales au traitement, plutôt que sur les signatures génomiques. Cette approche est connue sous le nom de médecine fonctionnelle de précision.
« L'idée derrière la médecine fonctionnelle de précision est que, pour le cancer, vous pouvez prendre les cellules tumorales d'un patient, leur donner les médicaments que le patient pourrait recevoir et prédire ce qui se passerait avant de les donner au patient », explique Ligon.
Les scientifiques travaillent sur de nombreuses approches différentes de la médecine de précision fonctionnelle, et une technique que Manalis et Ligon ont poursuivie consiste à mesurer les changements de masse cellulaire qui se produisent après un traitement médicamenteux. L'approche est basée sur une technologie développée par le laboratoire de Manalis pour peser des cellules individuelles avec des précision en les faisant passer microcanaux vibrants.
Il y a plusieurs années, Manalis, Ligon et leurs collègues ont démontré qu'ils pouvaient utiliser cette technologie pour analyser comment deux types de cancer, le glioblastome et la leucémie aiguë lymphoblastique, réagissent au traitement. Ce résultat était basé sur la mesure des cellules individuelles plusieurs fois après le traitement médicamenteux, permettant aux chercheurs de calculer comment leur taux de croissance a changé au fil du temps après le traitement. Ils ont montré que cette statistique, qu'ils ont appelée taux d'accumulation de masse (MAR), était fortement prédictive de la sensibilité des cellules à un médicament donné.
L'utilisation d'un version haut débit de ce système, qu'ils ont développé en 2016, ils ont pu calculer un MAR précis en utilisant seulement 100 cellules par patient. Cependant, un inconvénient de la technique MAR est que les cellules doivent rester dans le système pendant plusieurs heures, afin qu'elles puissent être pesées à plusieurs reprises, afin de calculer le taux de croissance dans le temps.
Dans leur nouvelle étude, les chercheurs ont décidé de voir si une approche plus simple et nettement plus rapide - mesurant les changements subtils dans les distributions de masse unicellulaire entre les cellules cancéreuses traitées et non traitées - serait en mesure de prédire la survie des patients. Ils ont réalisé une étude rétrospective avec un ensemble de cellules tumorales de glioblastome vivantes de 69 patients, données au laboratoire Ligon et au Dana-Farber Center for Patient Derived Models, et les ont utilisées pour cultiver des cultures de tissus sphéroïdes. Après avoir séparé les cellules, les chercheurs les ont traitées avec du TMZ puis ont mesuré leur masse quelques jours plus tard.
Ils ont découvert qu'en mesurant simplement la différence de masse entre les cellules avant et après le traitement, en utilisant aussi peu que 2,000 XNUMX cellules par échantillon de patient, ils pouvaient prédire avec précision si le patient avait répondu au TMZ ou non.
Meilleures prédictions
Les chercheurs ont montré que leur mesure de masse était tout aussi précise que le marqueur de méthylation MGMT, mais la mesure de masse a un avantage supplémentaire en ce sens qu'elle peut fonctionner chez les patients pour lesquels le marqueur génétique ne révèle pas la sensibilité au TMZ. Pour de nombreux autres types de cancer, il n'existe pas de biomarqueurs pouvant être utilisés pour prédire la réponse aux médicaments.
« La plupart des cancers n'ont pas de marqueur génomique qui puisse être utilisé du tout. Ce que nous soutenons, c'est que cette approche fonctionnelle pourrait fonctionner dans d'autres situations où vous n'avez aucune option d'un marqueur génomique », explique Manalis.
Étant donné que le test fonctionne en mesurant les changements de masse, il peut être utilisé pour observer les effets de nombreux types différents de médicaments anticancéreux, quel que soit leur mécanisme d'action. TMZ agit en arrêtant le cycle cellulaire, ce qui fait que les cellules deviennent plus grosses car elles ne peuvent plus se diviser mais elles augmentent quand même leur masse. D'autres médicaments anticancéreux agissent en interférant avec le métabolisme cellulaire ou en endommageant leur structure, ce qui affecte également la masse cellulaire.
L'espoir à long terme des chercheurs est que cette approche puisse être utilisée pour tester plusieurs médicaments différents sur les cellules d'un patient individuel, afin de prédire quel traitement fonctionnerait le mieux pour ce patient.
"Idéalement, nous testerions le médicament que le patient était le plus susceptible d'obtenir, mais nous testerions également des éléments qui constitueraient le plan de secours : thérapies de première, deuxième et troisième intention, ou différentes combinaisons de médicaments", explique Ligon. , qui est également chef de la neuropathologie au Brigham and Women's Hospital et consultant en pathologie au Boston Children's Hospital.
Manalis et Ligon ont co-fondé une société appelée Travera, qui a autorisé cette technologie et recueille maintenant des données à partir d'échantillons de patients de plusieurs types de cancer, dans l'espoir de développer des tests de laboratoire validés cliniquement qui peuvent être utilisés pour aider les patients.
Référence : « Les tests de sensibilité fonctionnelle aux médicaments utilisant une masse unicellulaire prédisent le résultat du traitement dans les modèles de neurosphère du cancer dérivés du patient » par Max A. Stockslager, Seth Malinowski, Mehdi Touat, Jennifer C. Yoon, Jack Geduldig, Mahnoor Mirza, Annette S. Kim , Patrick Y. Wen, Kin-Hoe Chow, Keith L. Ligon et Scott R. Manalis, 5 octobre 2021, Cell Reports.
DOI : 10.1016/j.celrep.2021.109788
La recherche a été financée par le MIT Center for Precision Cancer Medicine, le DFCI Center for Patient Derived Models, le Cancer Systems Biology Consortium du National Cancer Institute et la subvention Koch Institute Support (core) du National Cancer Institute.
