La vie et la drogue (partie 2), Le Cannabis

Le cannabis est la substance la plus consommée en Europe par 15.1 % de la population âgée de 15 à 34 ans, dont 2.1 % sont des consommateurs quotidiens de cannabis (EMCDDA European Drug Report juin 2023). Et 97 000 usagers se sont inscrits pour des traitements médicamenteux liés à l'usage de cannabis en 2021 et ont été impliqués dans 25 % des présentations de toxicité aiguë, généralement mélangées à d'autres substances. Le cannabis est avec l'alcool la porte d'entrée de la drogue pour les jeunes vers l'univers de la drogue.

Le cannabis est une plante dioïque (plante femelle et plante mâle). Le cannabis a 3 sous-espèces : Cannabis sativa sativa L., mesure de 1.80 m à 3 m de haut, avec de longues fibres à usage industriel (appelé « chanvre »), avec une période de floraison de 60 à 90 jours ; le plus petit C. s. indica (1m), fleurit plus rapidement 50-60 jours et le C. s. ruderalis, un type plus sauvage. La France est le premier producteur de chanvre en Europe et le troisième au monde.

D'un point de vue toxicologique, seules les fleurs de sativa et d'indica sont intéressantes car plus riches en cannabinoïdes localisés dans de nombreuses petites vésicules, les trichomes, plus localisés autour de la fleur pour une protection contre les prédateurs dans le cadre de la chaîne alimentaire vs espèces survie!

Initialement, C. sativa était réputé pour ses effets euphorisants, produisant le « high » tandis que le C. indica produit une détente de l'activité cérébrale, créant un effet « pierre », qui colle. Selon l'ONUDC, le Maroc, dans le Rif, est le premier producteur mondial de plantes de cannabis psychoactives pour la production de haschich (sous forme de résine) mais depuis 2021 la culture est réglementée.

Les substances cannabinoïdes ont été découvertes dans les années 1960 en Israël par l'équipe de Raphael Mechoulam. Plus de 113 substances ont été isolées dans la plante mais la majorité des effets et leurs fonctions sont encore à l'étude. Ils sont tous solubles dans les lipides, les alcools et les solvants organiques mais quasiment insolubles dans l'eau.

Il existe 3 types de cannabinoïdes : – les phytocannabinoïdes de la plante fraîche ; ils se transforment sous l'action de la chaleur, de la lumière et lors du séchage ; – des cannabinoïdes synthétiques développés en laboratoire ; – endocannabinoïdes : 8 sont actuellement répertoriés. Ils sont produits par certains organismes, dérivés des acides gras des membranes cellulaires, ils constituent le système endocannabinoïde.

A) Parmi les phytocannabinoïdes (molécules à 21 atomes de carbone) : -CBG (Cannabigérol) est dérivé de l'acide cannabigérolique (CBGA), une combinaison dans la plante d'acide olivétolique et de géranyldiphosphate. Le CBGA, qui est acide, se décompose facilement en CBG avec la perte de CO2. Le CBG (moins de 1% de la plante) est considéré comme la « souche cannabinoïde » à bas point d'ébullition (52°C) et donc facilement transformable ! Doit être non psychotrope. -THC (TétraHydroCannabinol). Le Delta 9-THC est le médicament psychotrope responsable du high euphorique et de son isomère psychotrope plus faible, le Delta 8-THC. Le THC est dérivé de l'acide non-psychoactif : THCA. -HHC (HexaHydroCannabinol-un THC hydrogéné) a également été isolé en petite quantité dans les graines et le pollen, synthétisé en 1947 par Adams Roger. Son action psychotrope est comparable au THC, il altère la perception du temps. En 2023, le HHC est déjà illégal dans plusieurs pays de l'UE (Voir aussi infra).

Rappelons que contrairement aux molécules psychotropes alcaloïdes comme la cocaïne et la morphine, le Delta 8-THC et le Delta 9-THC sont des drogues terpénoïdes tricycliques. Les cannabinoïdes sont une classe de molécules lipophiles, se stockant dans les corps gras dont le cerveau (60% des lipides) et traversant facilement les membranes cellulaires phospholipidiques. Ainsi, le THC est détectable jusqu'à 14 jours dans le sang, 30 jours dans les urines et 3 mois dans les cheveux. -Le fameux CBD (Cannabidiol) découvert en 1940 est présent dans la plante. Il dérive également de l'acide cannabigérolique (CBGA) mais avec une voie de synthèse différente du THC. L'huile de CBD peut être extraite des fleurs soit par pression à froid soit en utilisant du dioxyde de carbone (CO2) à froid soit par des solvants chimiques (éthanol, butane,…) ou par des solvants naturels (huile d'olive, huile de coco,…). L'huile de CBD fait l'objet d'importantes campagnes publicitaires et marketing vantant ses bienfaits pour la santé.

Le CBD n'était pas considéré comme addictif s'il était pur, mais en 2016, Merrick J. et al. avait montré que dans un environnement acide, le CBD se transforme lentement en Delta-9 et Delta-8 THC. Et qu'est-ce que le milieu gastrique sinon un milieu acide ! De plus, il a été montré par Czégény et al 2021, que 25% à 52% du CBD utilisé dans les e-cigarettes (température autour de 300°C) se transforme en THC. De même les œuvres de Love CA et al, 2023, mettent en évidence les risques potentiels pour la santé respiratoire des utilisateurs de produits de vapotage au CBD. Il y a aussi l'idée d'associer CBD et THC dans des cas thérapeutiques, le CBD atténuant les effets psychotropes délétères du THC. Todd et al (2017) montrent que si une co-administration pouvait être bénéfique à très court terme, elle aurait au contraire un effet potentialisateur du THC à long terme.

Le CBD fait l'objet d'un puissant réseau de commercialisation auprès du public. Cependant, en juin 2022, l'EFSA (European Food Safety Authority Panel) compte tenu des incertitudes importantes et des lacunes dans les données, conclut que la sécurité du CBD en tant que Novel Food ne peut actuellement pas être établie : il n'y a pas suffisamment de données sur les effets du CBD sur le foie, tractus gastro-intestinal, système endocrinien, système nerveux et sur le bien-être psychologique des personnes. REMARQUE : Les cannabinoïdes semi-synthétiques HHC (Hexahydrocannabinol) sont déjà présents dans 20 pays européens en tant que « substitut du cannabis » et également 3 nouveaux : le HHC-acétate, le HHcannabiphorol et le Tetrahydrocannabidiol, tous produits à partir du CBD extrait à faible teneur en THC. cannabis (Rapport OEDT 2023). Leur disponibilité suscite des inquiétudes concernant les jeunes et la santé publique et le HHC est déjà illégal dans plusieurs pays de l'UE.

B) Les cannabinoïdes de synthèse sont les plus consommés comme les Spices à l'origine des suicides, le Buddha Blues, pas cher, équivalent à 95% de substance psychoactive, très prisé des adolescents, circule dans les collèges et lycées. Autres noms : Black Mamba, AK-47, Shooting Star, Yucatan, Moon Rocks,… Vaporisés ou ingérés, les cannabinoïdes de synthèse provoquent des convulsions, des troubles cardiovasculaires et neurologiques et des psychoses. Le pic d'action se situe entre 2 et 5 heures jusqu'à 20 heures.

Fabriqués à partir des années 1960 initialement pour rechercher des récepteurs dans le cerveau, ce sont des molécules lipophiles de 22 à 26 carbones, ayant une affinité de liaison supérieure jusqu'à 100%, sélective ou non, pour les mêmes récepteurs que le THC et ceux des ligands endogènes . Ainsi nous avons 18 familles répertoriées en 2019 parmi lesquelles les CP (cyclohexylphénols), HU (le HU-210 un analogue structural du THC est 100 fois plus puissant), JWH, AM, AB-FUBINACA, XLR, etc.

Des études des Scientific Reports (2017, 7:10516), suggèrent que ces cannabinoïdes synthétiques exercent des effets secondaires graves ainsi que des propriétés proconvulsives (Schneir AB et al 2012) où d'autres auteurs montrent des effets anticonvulsifs dans les cas d'épilepsie sévère (Devinsky O. et al 2016).

REMARQUE : La teneur en THC du cannabis festif (et illégal) est généralement de 15 % à 30 %, contre 0.2 à 0.3 % de la plante d'origine avant la manipulation génétique. Le THC synthétique est 100 fois plus puissant et produit des zombies.

C) Le système endocannabinoïde (ECS) est l'un des systèmes de communication les plus importants et les plus complexes du corps qui contribue à l'homéostasie. Il est phylogénétiquement très ancien, présent des invertébrés aux vertébrés sauf chez les protozoaires et les insectes (Silver RJ, 2019). Le CSE est composé de :

1) Récepteurs membranaires constitués de 7 hélices transmembranaires avec 3 boucles supplémentaires et 3 boucles intracellulaires. Le NH2-terminal est extracellulaire et le COOH-terminal intracytoplasmique. Les récepteurs se couplent aux protéines G (une liaison à la guanosine triphosphate) situées du côté interne et qui transmettent le signal. Ce sont : a)-Le récepteur CB1, découvert en 1988 (William et al.) puis identifié par Matsuda L. et al. (1990). Il est principalement localisé dans les neurones du système nerveux central et faiblement dans le tronc cérébral. En périphérie, il est présent dans les poumons, le système gastro-intestinal, les testicules et les ovaires. Sa localisation est principalement pré-synaptique. Il est impliqué dans les effets psychotropes. L'agoniste exogène est le THC. Sagan S. et al. (2008), montrent que les cellules gliales (astrocytes) possèdent également des récepteurs couplés aux protéines G, activés par les cannabinoïdes, mais distincts du récepteur CB1. b)-Le récepteur CB2 (1993 par Munro S. et al.) est plus périphérique. Principalement lié aux cellules du système immunitaire, y compris la rate et l'amygdale. Plus impliqué dans les effets immunomodulateurs.

2) Ligands endogènes. De la même manière que le système opioïde endogène utilise les endorphines, le système endocannabinoïde possède ses propres molécules de signalisation : les endocannabinoïdes (8 sont répertoriés). Ce sont des neuromédiateurs et des neuromodulateurs synthétisés dans les cellules nerveuses et les astrocytes "à la demande" immédiatement avec l'entrée de calcium dans le neurone et ils ne sont pas stockés dans des vésicules. Ils sont synthétisés dans la membrane neuronale à partir de phospholipides. Ils ont un effet inhibiteur sur l'émission de dopamine, de sérotonine, de glutamate et autres. Ils ont une signalisation synaptique rétrograde (du neurone postsynaptique vers le pré-synaptique). Les plus étudiés sont : a)- l'AEA pour le N-ArachidonoylEthanolAmide dit Anandamide (du sanskrit ananda=félicité) isolé en 1992 par l'équipe de Mechoulam ; L'AEA est fortement exprimée dans l'hippocampe, le cortex cérébral et le cervelet ainsi que dans l'hypothalamus et le tronc cérébral. L'AEA a une forte affinité pour le récepteur CB1 et une faible affinité pour le CB2. L'AEA agit également sur d'autres systèmes tels que les récepteurs des vanilloïdes, des peroxysomes et du glutamate et active les facteurs de transcription par la voie MAP-kinase. AEA a également été trouvé dans le cacao (di Tomaso E. et al, 1996). b)- le 2-AG pour le 2-arachidonoylglycérol, un ester ou éther de monoglycéride, isolé en 1995. Possède une forte affinité pour les récepteurs CB2, également pour CB1. La fixation d'un ligand (AEA ou 2-AG) sur son récepteur (CB1 ou CB2) et l'activation de la protéine G (GTP/GDP) sont les deux premières étapes nécessaires à la transmission d'un signal à l'intérieur de la cellule via un cascade de réactions. Sont également impliqués l'adénylate cyclase, la modulation des canaux ioniques dont le calcium (Ca 2+) et le potassium (K+), et l'intervention de la phospholipase C.

3) Enzymes de synthèse telles que la N-acyltransférase, les phospholipases A2 et C.

4) Enzymes de dégradation. Selon Cravatt BF et al. 2001 ; Ueda N. et al. 2000, les 2 principaux sont : a)-Fatty acid amide hydrolase (FAAH) à un seul domaine transmembranaire, il dégrade la classe des amides d'acides gras bioactifs dont l'AEA (anandamide) et le 2-AG. Le FAAH est localisé dans les neurones post-synaptiques. b) La monoacylglycérol lipase (MAGL) inactive le 2-AG (2-arachidonoylglycérol) à 85 % ainsi que l'AEA.

Ainsi, des études ont montré que le Système EndoCannabinoïde est impliqué dans : la mémoire, l'humeur, l'appétit, le sommeil, la réponse à la douleur, les nausées, les émotions, la thermorégulation, l'immunité, la fertilité masculine et féminine, les activités reproductives, le système de récompense et l'utilisation de substances psychoactives. .

Les substances psychoactives agissent sur ce circuit ECS en modifiant l'équilibre chimique du Système Nerveux, qui, n'étant pas naturellement et correctement régulé, va influencer le contrôle des mouvements et des émotions, créant cette euphorie et illusion de bien-être et générant plus ou moins de dépendance. lentement, selon la loi de l'effet de Thorndike (1911) : "Une réponse a plus de chances d'être reproduite si elle conduit à la satisfaction de l'organisme et abandonnée si elle se traduit par une insatisfaction".

Les substances psychoactives interfèrent avec des zones spécifiques du cerveau, qui est composé de 3 parties fondamentales qui selon la théorie vont définir notre personnalité et nos traits de caractère selon leur influence respective :

-un cerveau reptilien ou archaïque datant d'environ 400 millions d'années. Il est assez fiable, rapide, gère les perceptions et les fonctions de base dont : la nourriture, la sexualité, l'homéostasie, les réactions de survie (attaque ou fuite), mais est compulsif. -Vient ensuite le cerveau limbique des mammifères, il y a 100 millions d'années avec 2 parties : le paléolimbique des mammifères inférieurs et le néolimbique qui distingue le bon du mauvais. Elle développe l'apprentissage, la mémoire et les émotions, elle est au coeur du système de récompense et de punition chez l'homme. -et enfin le cortex cérébral ou néo-cortex des primates puis des êtres humains. C'est le lieu de l'analyse, de la prise de décision, de l'intelligence, de la créativité, a une notion d'avenir, et a rendu le langage possible. Le cerveau est composé d'environ 90 milliards de cellules, composées de neurones hautement plastifiés et de cellules gliales. Son développement s'achève vers l'âge de 25 ans avec une transition importante à l'adolescence, le passage de la dépendance de l'enfance à l'autonomie de l'adulte.

Au niveau du cerveau, la zone tegmentale ventrale (VTA) du mésencéphale mésolimbique est l'une des régions primitives du cerveau. Ses neurones synthétisent le neurotransmetteur dopamine que leurs axones dirigent vers le noyau accumbens. Le VTA est également influencé par les endorphines et est la cible des médicaments opiacés (morphine et héroïne). -Le noyau accumbens joue un rôle central dans le circuit de la récompense (Klawonn AM et Malenka RC, 2018). Son activité est modulée par la dopamine qui favorise le craving et la récompense tandis que la sérotonine a un rôle inhibiteur. Ce noyau est également relié à d'autres centres impliqués dans le système de récompense, dont l'hypothalamus. -Le cortex préfrontal, région plus récente, est un relais important du circuit de la récompense. Son activité est également modulée par la dopamine. -Deux autres centres du système limbique participent au circuit de la récompense : l'hippocampe, qui est le pilier de la mémoire et l'amygdale, qui enregistre les perceptions.

-Le neurotransmetteur dopamine (molécule du plaisir) joue un rôle central dans le renforcement positif et contribue à l'addiction. -Le GABA (acide gamma-aminobutyrique), inhibiteur très présent dans les neurones du cortex, participe au contrôle moteur et régule l'anxiété. -L'acide aminé Glutamate est le neurotransmetteur excitateur le plus abondant dans le cerveau. Il est associé à l'apprentissage et à la mémoire. Il régule la libération de dopamine dans le noyau accumbens. (Le glutamate est aussi un additif alimentaire : E621). Son récepteur membranaire est le NMDA (N-méthyl-D-aspartique).

L'origine du "high" ou euphorie est due aux propriétés du THC qui se lie plus stablement que l'AEA aux récepteurs CB1 (60% vs 20%) entraînant une augmentation excessive de la libération de dopamine et une excitation prolongée des dopaminergiques méso-limbiques. neurones méso-accumbiques (le noyau accumbens) et méso-corticaux du cerveau, dans le système de récompense et procurant du plaisir, ce qui conduira à la recherche de drogue puis à la dépendance.

L'adolescence :

Le comportement des adolescents est souvent caractérisé par l'impulsivité, la recherche de sensations et la prise de risques. Ceci est lié à la maturation cérébrale séquentielle avec la maturation accélérée des structures limbiques (sensibilité aux signaux émotionnels et sociaux) puis du cortex préfrontal (rationnel et prévoyant) dont l'évolution vers la maturité est plus lente et donc retardée (Giedd, JN et al. 1999 ; Casey, BJ et al. 2008). Par conséquent, les adolescents peuvent avoir des émotions profondes et complexes, mais ils ne peuvent pas les contrôler complètement. D'où la prise de risque et l'impulsivité sans encore en assumer les conséquences. Cela fait de l'adolescence une période de la vie périlleuse, mais aussi pleine de possibilités et d'une grande adaptabilité grâce à la plasticité cérébrale et à l'élagage synaptique.

Les Pathologies :

Le cannabis a été épidémiologiquement associé à d'importantes malformations fœtales et à l'induction de cancers chez les enfants et les adultes.

1) Le cancer des testicules est plus fréquent chez les jeunes âgés de 15 à 35 ans qui consomment du cannabis selon la Cancer Research Foundation. Il existe un risque accru de tumeur germinale testiculaire (Gurney J. et al. 2015) par dérégulation de l'axe hypothalamo-hypophysaire. En effet, les récepteurs CB1 et CB2 sont présents dans :

-l'hypothalamus où le THC bloque l'hormone qui contrôle la maturation sexuelle à la puberté et à la fertilité, l'hormone de l'ovulation lutéine et la testostérone ;

-sur le tissu testiculaire, le THC réduit la production de testostérone dans les cellules de Leydig et a un effet pro-apoptotique sur les cellules de Sertoli ;

-sur les spermatozoïdes, le THC altère la concentration, le nombre et la motilité avec des problèmes d'infertilité et une altération de la spermatogenèse (Gundersen TD et al. 2015). Le THC serait capable d'endommager l'ADN jusqu'à la chromotripsie (éclatement) du chromosome avec possibilité de transmission génétique (Reece AS et Hulse GK 2016).

2) Dong et al. 2019, ont déjà mis en évidence l'impact neuronal et immunitaire des cannabinoïdes sur le développement du fœtus et de la progéniture.

3)Hjorthoj C. et al 2023, a clairement démontré une association entre les troubles liés à la consommation de cannabis et la schizophrénie affectant la façon dont une personne pense, ressent et se comporte.

4) Avec un recul de 20 ans, la légalisation thérapeutique du cannabis au Colorado en 2000 a montré (Reece et Hulse, 2019) chez les femmes de moins de 24 ans consommant du THC pendant leur grossesse, une multiplication par 5 de l'incidence tératogène chez les nouveau-nés comme le spina bifida, la microcéphalie, la trisomie 21, l'absence de cloisons entre les oreillettes cardiaques ou les ventricules, etc. Ces anomalies peuvent être corrélées à l'action de cannabinoïdes connus pour modifier les histones (dont H3) ainsi qu'à la méthylation de Cytosine-Phosphate- Sites guanine de l'ADN, altérant ainsi les systèmes de régulation de l'expression des gènes.

Costentin J. (CNPERT, 2020) rappelle que la consommation de THC entraîne des modifications épigénétiques qui affectent le système immunitaire, les activités cognitives, la maturation cérébrale, avec le développement de troubles psychiatriques. Dans les produits d'avortement de mères consommatrices de cannabis, le noyau accumbens (dans le système limbique) de ces fœtus montre une diminution de l'ARNm (ARN messager) codant pour les récepteurs dopaminergiques D2 et une raréfaction de ces récepteurs. Cette sous-expression altérant le circuit de la récompense faciliterait plus tard l'intérêt pour les drogues chez les jeunes.

Donc, en ce qui concerne la relation cannabis-jeunesse, -nous devons nous attaquer très sérieusement à cette substance très populaire et rassembler des preuves contre l'influence néfaste d'arguments biaisés et commerciaux, -nous devons faire largement connaître ces données pour protéger les jeunes public et pour le bien des générations futures.

Il existe un grand nombre d'influences possibles sur les adolescents, telles que les facteurs de protection et/ou de risque. Ce sont : la famille, l'école et les enseignants, les pairs, le voisinage, les loisirs, les médias, la culture et la législation. Mais le principal reste les parents et les pratiques parentales. En effet, ils peuvent aider (ou non) à protéger les enfants en les écoutant et en les montrant par l'exemple.

Sur la base des contacts établis à travers l'Europe par nos volontaires avec des jeunes, des parents, des associations, des enseignants, des travailleurs sociaux, des professionnels de la santé, des responsables locaux et nationaux, des agents de sécurité et de police, La Vérité sur les Drogues campagne a été activement développée. Il s'agit d'une campagne de prévention avec éducation sur les risques pour la santé, visant à sensibiliser les jeunes et le public aux méfaits potentiels de la marijuana et d'autres drogues illicites, afin que les risques soient clairement compris.

« C'est l'ignorance qui nous aveugle et nous égare. Ouvrez les yeux Ô misérables mortels » dit Léonard de Vinci (1452-1519). Ainsi, sensibilisés aux faits réels sur les drogues, les jeunes pourront affronter avec lucidité les différents aspects des problèmes de vie liés à la consommation de drogues, prendre la bonne décision et être en mesure de réaliser pleinement leur propre potentiel.

Cette approche s'inscrit parfaitement dans le thème 2023 de la Journée internationale des Nations Unies : « Les gens d'abord : stop à la stigmatisation et à la discrimination, renforce la prévention ».

"Si les choses étaient un peu mieux connues et comprises, nous vivrions tous plus heureux » L. Ron Hubbard (1965)

Références:

Consultez également la réglementation dans l'UE : -Utilisation récréative du cannabis - Lois et politiques dans certains États membres de l'UE https://www.europarl.europa.eu/RegData/etudes/BRIE/2023/749792/EPRS_BRI(2023)749792_EN. pdf

-Journée internationale contre l'abus et le trafic illicite de drogues - Action de l'UE contre les drogues illicites https://www.europarl.europa.eu/RegData/etudes/ATAG/2022/733548/EPRS_ATA(2022)733548_EN.pdf

À propos de la visite de médicaments : www.fdfe.eu ; www.drugfreeworld.org