Retinale beelden van een patiënt met een TIMP3-mutatie die atypische symptomen veroorzaakt. Hoewel er zichtbare schade in het netvlies is (donkere kringen), is er geen choroïdale neovascularisatie aanwezig. Krediet: National Eye Institute
Een nieuw type maculaire dystrofie, dat een oorzaak is van verlies van het centrale gezichtsvermogen, is ontdekt door genetisch en klinisch onderzoek.
Onderzoekers van het National Eye Institute (NEI) hebben een nieuwe ziekte ontdekt die de macula beschadigt, een klein gebied van het lichtgevoelige netvlies dat nodig is voor scherp, centraal zicht. De onderzoekers hebben hun bevindingen over de niet nader genoemde nieuwe maculaire dystrofie in het tijdschrift gepubliceerd JAMA Oogheelkunde. NEI is een tak van de National Institutes of Health.
Maculaire dystrofieën zijn aandoeningen die vaak leiden tot verlies van het centrale gezichtsvermogen als gevolg van afwijkingen in verschillende genen, waaronder ABCA4, BEST1, PRPH2 en TIMP3.
Personen met Sorsby Fundus Dystrophy, een erfelijke oogaandoening die specifiek verband houdt met TIMP3-variaties, ontwikkelen bijvoorbeeld vaak symptomen op volwassen leeftijd. Als gevolg van choroïdale neovascularisatie, de groei van nieuwe, onregelmatige bloedvaten achter het netvlies die vloeistof lekken en het gezichtsvermogen verstoren, ervaren ze vaak abrupte veranderingen in de gezichtsscherpte.
TIMP3 is een eiwit dat helpt bij het reguleren van de bloedstroom in het netvlies en wordt uitgescheiden door het retinale pigmentepitheel (RPE), een weefsellaag die de lichtgevoelige fotoreceptoren van het netvlies voedt en ondersteunt. Alle gerapporteerde TIMP3-genmutaties bevinden zich in het rijpe eiwit nadat het uit RPE-cellen is "geknipt" in een proces dat splitsing wordt genoemd.
“We vonden het verrassend dat twee patiënten TIMP3-varianten hadden, niet in het rijpe eiwit, maar in de korte signaalsequentie die het gen gebruikt om het eiwit uit de cellen te 'knippen'. We hebben aangetoond dat deze varianten splitsing voorkomen, waardoor het eiwit vast komt te zitten in de cel, wat waarschijnlijk leidt tot toxiciteit van het retinale pigmentepitheel”, zegt Bin Guan, Ph.D., hoofdauteur.
Het onderzoeksteam volgde deze bevindingen met klinische evaluaties en genetische testen van familieleden om te verifiëren dat de twee nieuwe TIMP3-varianten verband houden met deze atypische maculopathie.
"Getroffen personen hadden scotomen of blinde vlekken en veranderingen in hun macula's die wijzen op ziekte, maar voorlopig hebben ze het centrale zicht behouden en geen choroïdale neovascularisatie, in tegenstelling tot de typische Sorsby Fundus-dystrofie", zei Cathy Cukras, MD, Ph.D. ., een Lasker tenure-track onderzoeker en medisch retinaspecialist die de patiënten klinisch evalueerde.
NEI's Ophthalmic Genomics Laboratory verzamelt en beheert specimens en diagnostische gegevens van patiënten die zijn gerekruteerd voor meerdere onderzoeken binnen het NEI klinische programma om onderzoek naar zeldzame oogziekten, waaronder Sorsby Fundus Dystrophy, te vergemakkelijken.
"Het ontdekken van nieuwe ziektemechanismen, zelfs in bekende genen zoals TIMP3, kan patiënten helpen die op zoek waren naar de juiste diagnose en zal hopelijk leiden tot nieuwe therapieën voor hen", zegt Rob Hufnagel, MD, Ph.D., senior auteur, en directeur van het Ophthalmic Genomics Laboratory van NEI.
Referentie: "Early-Onset TIMP3-gerelateerde retinopathie geassocieerd met verminderde signaalpeptide" door Bin Guan, Ph.D., Laryssa A. Huryn, MD, Andrew B. Hughes, BS, Zhiyu Li, MD, Chelsea Bender, BS, Delphine Blain, MS, MBA, Amy Turriff, MS, Catherine A. Cukras, MD, Ph.D. en Robert B. Hufnagel, MD, Ph.D., 9 juni 2022, JAMA Oogheelkunde.
DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2022.1822
De studie werd gefinancierd door het NEI Intramuraal Onderzoeksprogramma.
