Gehoorverlies treft ongeveer 48 miljoen Amerikanen en 430 miljoen mensen wereldwijd, en die aantallen zullen naar verwachting groeien naarmate de bevolking ouder wordt.
Meer dan 90 procent van de getroffen personen heeft perceptief gehoorverlies, veroorzaakt door schade aan het binnenoor en de vernietiging van de haarcellen die verantwoordelijk zijn voor het doorgeven van geluiden naar de hersenen.
Haarcellen kunnen niet worden geregenereerd bij zoogdieren, inclusief mensen, omdat, in tegenstelling tot andere cellen in het lichaam, eventuele resterende haarcellen in het binnenoor zich niet kunnen delen en andere cellen in het binnenoor niet kunnen worden omgezet in nieuwe haarcellen. Soorten zoals vissen, vogels en reptielen bezitten dit vermogen echter.
Om deze reden zijn effectieve gehoorverliesbehandelingen voor mensen de geneeskunde ontgaan, en het verlies van haarcellen, dat kan worden veroorzaakt door veroudering, blootstelling aan lawaai en andere factoren, maakt het gehoorverlies van een individu permanent.
Nu hopen wetenschappers van de Harvard Medical School van Mass Eye and Ear dat ze een oplossing hebben ontwikkeld om deze langdurige beperking aan te pakken.
Een onderzoeksteam onder leiding van Zheng Yi Chen, een HMS-universitair hoofddocent otolaryngologie en geassocieerd wetenschapper in de Eaton-Peabody Laboratories bij Mass Eye and Ear, meldde het creëren van een medicijnachtige cocktail van verschillende moleculen die met succes haarcellen regenereerde in een muismodel door een reeks genetische paden binnen de binnenoor.
De onderzoekers hopen dat hun nieuwe bevindingen, gepubliceerd PNAS, zou op een dag de weg kunnen effenen voor klinische proeven voor een gentherapie die kan worden toegediend aan mensen met gehoorverlies.
"Deze bevindingen zijn buitengewoon opwindend omdat gedurende de hele geschiedenis van het veld van gehoorverlies het vermogen om haarcellen in een binnenoor te regenereren de heilige graal is geweest", zei Chen. "We hebben nu een medicijnachtige cocktail die de haalbaarheid aantoont van een aanpak die we kunnen onderzoeken voor toekomstige klinische toepassingen."
Nieuwe aanpak om de behandeling van gehoorverlies te bereiken
Eerder bestudeerde het onderzoeksteam van Chen zebravissen en kippen om te ontdekken welke paden verantwoordelijk waren voor het induceren van de celdeling die nodig is om nieuwe haarcellen te regenereren. Ze ontdekten dat twee moleculaire signaalroutes, , cruciaal waren voor dit proces.
In een studie gepubliceerd in 2019toonde het team voor het eerst aan dat wanneer deze routes werden geactiveerd bij volwassen transgene muizen, de resterende binnenoorcellen zich konden delen en kenmerken van haarcellen konden ontwikkelen.
De nieuwe cellen bevatten transductiekanalen die geluidssignalen doorgeven en het vermogen om verbindingen te vormen met auditieve neuronen - processen die essentieel zijn voor het horen.
Hoewel het destijds een opwindende ontdekking was, was een dergelijke benadering volgens Chen niet direct vertaalbaar naar mensen. In tegenstelling tot transgene muizen kunnen mensen Myc- en Notch-routes niet inschakelen als een lichtschakelaar.
Een medicamenteuze therapie, legde hij uit, zou in het binnenoor moeten worden geïntroduceerd om de Myc- en Notch-routes te activeren.
Eerdere studies hebben aangetoond dat een chemische verbinding genaamd valproïnezuur Notch kan activeren. Er bestaat echter geen molecuul om Myc effectief te activeren. Dat bracht de onderzoekers ertoe om in plaats daarvan te zoeken naar medicijnmoleculen die de stroomafwaartse paden kunnen veranderen die in- en uitschakelen wanneer Myc wordt geactiveerd.
Door middel van eencellige RNA-sequencing ontdekten ze dat het activeren van Myc en Notch leidde tot een stroomafwaarts effect waarbij twee andere routes, Wnt en cAMP, werden geactiveerd. Belangrijk is dat ze chemische verbindingen hebben gevonden die Wnt en cAMP direct kunnen activeren.
Vervolgens gebruikten ze kleine biologische moleculen, kleine interfererende RNA's (siRNA's) genaamd, om genen stroomafwaarts te verwijderen die de activering van de Myc-route onderdrukten.
"Denk aan een rem als je autorijdt", legt Chen uit. “Als de rem altijd ingeschakeld is, kun je niet rijden. We hebben een siRNA gevonden dat de rem in dit genetische pad kan wegnemen.”
De onderzoekers combineerden vervolgens de chemische verbindingen en siRNA-moleculen tot een medicijnachtige cocktail. Ze brachten het naar het binnenoor van een normale volwassen muis met beschadigde haarcellen - een belangrijk onderscheid, omdat wildtype, niet-transgene muizen beter te vertalen zijn naar mensen.
Ze leverden het gen verder af Atoh1 door een gentherapiebenadering die een onschadelijk adenovirus gebruikt in het met een cocktail behandelde binnenoor.
Opmerkelijk genoeg ontdekten ze dat deze medicijnachtige cocktail in combinatie met adenovirus Myc en Notch aanzette, wat leidde tot de regeneratie van nieuwe haarcellen. Ze verifieerden dat de haarcellen functioneel waren door middel van geavanceerde beeldvorming en andere technieken.
Haarcellen regenereren door middel van gentherapie
Studies zoals die van Chen tonen de belofte van gentherapie voor de behandeling van ongeneeslijke aandoeningen zoals gehoorverlies. Vorig jaar werd dit onderzoeksproject uit honderden geselecteerd als een van de Ontwrichtende dozijn gen- en celtherapietechnologieën die de komende jaren waarschijnlijk een significante impact zullen hebben op de gezondheidszorg tijdens het Mass General Brigham World Medical Innovation Forum.
Massa Generaal Brigham lanceerde onlangs zijn Instituut voor gen- en celtherapie om wetenschappelijke ontdekkingen van onderzoekers zoals Chen te helpen vertalen naar eerste klinische proeven bij mensen en levensveranderende behandelingen voor patiënten.
De onderzoekers voeren lopende studies en verfijningen uit van deze behandelingsbenadering in grotere diermodellen, die nodig zijn voordat ze zich aanmelden om klinische proeven te starten.
Ze merken op dat er meer onderzoek nodig is om de beperkingen en uitdagingen aan te pakken voor het leveren van een behandeling aan het binnenoor.
Wetenschappers onderzoeken verschillende gentherapie en chirurgische methoden, waaronder een benadering die eerder werd aangescherpt bij Mass Eye and Ear, waarin een andere virale vector, een adeno-geassocieerd virus (AAV) genaamd, in staat was om via een nieuwe operatie nauwkeurig en veilig gentherapie aan het binnenoor toe te dienen.
Vergelijkbare AAV-chirurgische benaderingen worden momenteel gebruikt bij Mass Eye and Ear in goedgekeurde en experimentele medicamenteuze therapieën voor patiënten met erfelijke aandoeningen van het netvlies die tot blindheid kunnen leiden.
"Mijn collega's en ik worden regelmatig benaderd door mensen met gehoorverlies die wanhopig op zoek zijn naar effectieve behandelingen", zegt Chen. "Als we een chirurgische ingreep kunnen combineren met een verfijnde toedieningsmethode voor gentherapie, hopen we dat we ons belangrijkste doel, namelijk het introduceren van een nieuwe behandeling in de kliniek, kunnen bereiken."
Bron: HMS
