Gli scienziati dell'University College London hanno identificato una nuova immunoterapia per combattere il virus dell'epatite B (HBV), la causa più comune di cancro al fegato nel mondo.
Ogni anno, a livello globale, l'HBV cronico causa circa 880,000 decessi per cirrosi epatica e carcinoma epatocellulare / cancro del fegato (HCC).
Lo studio pionieristico ha utilizzato cellule immunitarie isolate direttamente dal fegato del paziente e dal tessuto tumorale, per dimostrare che il targeting dell'acil-CoA:colesterolo aciltransferasi (ACAT), un enzima che aiuta a gestire i livelli di colesterolo nelle cellule*, era altamente efficace nel potenziare le risposte immunitarie.
Pubblicato in Comunicazioni naturali, i risultati mostrano che il blocco dell'attività dell'ACAT con gli inibitori dell'ACAT potenzia le cellule immunitarie specifiche che possono combattere sia il virus che i tumori cancerosi associati, dimostrando la sua efficacia come immunoterapia. È stato anche riscontrato che l'inibizione dell'ACAT impedisce la replicazione dell'HBV, agendo così anche come antivirale diretto. Gli inibitori dell'ACAT come avasimibe, assunti per via orale, hanno precedentemente dimostrato di essere ben tollerati come farmaci per abbassare il colesterolo nell'uomo.
Spiegando lo studio, l'autore principale, il professor Mala Maini (UCL Division of Infection & Immunity), ha dichiarato: “L'infezione da virus dell'epatite B cronica è un grave problema di salute globale e la causa più comune di cancro al fegato nel mondo.
“Lo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche è fondamentale per migliorare l'assistenza ai pazienti. Le cellule immunitarie come le cellule T sono indispensabili per combattere virus e tumori, ma spesso sono altamente disfunzionali e non riescono a controllare queste malattie. Gli attuali trattamenti standard di cura sono spesso incapaci di eliminare il virus, non prevengono lo sviluppo del cancro e non salvano le cellule immunitarie.
"In questo studio, abbiamo mirato a identificare un obiettivo di trattamento per inibire direttamente il virus e allo stesso tempo rafforzare le cellule immunitarie che lo combattono".
Il colesterolo è un lipide (grasso) che ingeriamo quotidianamente nella nostra dieta e che può esercitare molteplici funzioni all'interno di diverse cellule del corpo. L'HBV infetta il fegato, un organo altamente ricco di colesterolo e ben noto per limitare le risposte immunitarie locali.
In questo studio, utilizzando campioni di tessuto di malattie epatiche umane in vitro, il laboratorio del professor Maini presso l'UCL ha dimostrato che gli inibitori ACAT hanno potenziato le cellule T antivirali umane in grado di eliminare il virus. Questa risposta è in contrasto con le terapie attualmente disponibili. L'effetto di potenziamento immunitario è stato particolarmente evidente nelle cellule T trovate nel fegato infettato da HBV e nel cancro del fegato, superando le restrizioni locali sulla funzione delle cellule immunitarie, consentendo alle cellule T di colpire sia il virus che le cellule cancerose.
Il gruppo Maini ha poi collaborato con il laboratorio della professoressa Jane McKeating al Università di Oxford per dimostrare che gli inibitori dell'ACAT potrebbero anche bloccare il ciclo di vita dell'HBV in un modo che altri antivirali non sono in grado di fare. Questi farmaci hanno quindi una combinazione unica di effetti antivirali e immunoterapici.
Commentando i risultati, la prima autrice Dr. Nathalie Schmidt (Divisione UCL di infezioni e immunità), ha dichiarato: “Abbiamo trovato un nuovo bersaglio altamente efficace per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite B cronica e del cancro al fegato.
“Modulare il metabolismo del colesterolo con gli inibitori dell'ACAT ha le caratteristiche uniche di prendere di mira direttamente il virus e i tumori e allo stesso tempo potenziare le cellule T che li combattono. Questo ci consente di affrontare la malattia da più direzioni contemporaneamente”.
Il dottor Schmidt ha aggiunto: “Il farmaco che modifica il colesterolo è già noto per essere sicuro negli esseri umani e speriamo che il nostro studio ora informi lo sviluppo di studi clinici che combinano la modulazione del colesterolo con altre immunoterapie. In sintesi, i nostri risultati offrono nuove entusiasmanti possibilità per il trattamento di pazienti con infezioni virali croniche e cancro ".
*L'enzima è necessario per l'esterificazione del colesterolo, un meccanismo che impedisce livelli cellulari eccessivi di colesterolo, che possono essere tossici per le cellule.
Riferimento: 14 maggio 2021, Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-021-22967-7
Questa ricerca è stata condotta da ricercatori dell'UCL, sostenuti dall'Università di Oxford, dal Royal Free London NHS Trust e dal Leiden University Medical Center, Paesi Bassi.
Il finanziamento delle sovvenzioni proveniva da Wellcome Trust e Cancer Research UK.
