Oppgaven gir en ny teknikk for å forbedre og endre funksjonen til proteiner.
Forbedret proteinfunksjon åpner døren til nye muligheter for utvikling av medikamenter.
Maurice Michel, adjunkt ved Institutt for onkologi-patologi, Karolinska Institutet. Kreditt: Stefan Zimmerman
I en artikkel som ble publisert i tidsskriftet Vitenskap, forskere fra Sveriges Karolinska Institutet og SciLifeLab avslører hvordan de var i stand til å forbedre et proteins evne til å reparere oksidativt DNA skade samtidig som det skapes en ny proteinfunksjon. Forskernes banebrytende teknikk kan resultere i bedre behandlinger for oksidativt stressrelaterte sykdommer som kreft, Alzheimers, og lungesykdommer, men de tror det har enda mer potensial.
Å finne visse patogene proteiner og utvikle medisiner som hemmer disse proteinene har lenge vært grunnlaget for legemiddelutviklingsprosessen. Imidlertid er mange sykdommer forårsaket av en reduksjon eller tap av proteinfunksjon, som ikke kan spesifikt målrettes av inhibitorer.
Inspirert av en nobelprisvinnende oppdagelse
I den nåværende studien forbedret forskere fra Karolinska Institutet funksjonen til proteinet OGG1, et enzym som fikser oksidativ DNA-skade og er knyttet til aldring og lidelser inkludert Alzheimers sykdom, kreft, fedme, kardiovaskulære sykdommer, autoimmune lidelser og lungesykdommer.
Teamet brukte en teknikk kalt organokatalyse, som ble laget av Benjamin List og David WC MacMillan, som ble tildelt Nobelprisen i kjemi i 2021. Prosessen er basert på funnet at bittesmå organiske molekyler har evnen til å fungere som katalysatorer og starte kjemiske prosesser uten å bli en del av sluttresultatet.
Forskerne undersøkte hvordan slike katalysatormolekyler, tidligere beskrevet av andre, binder seg til OGG1 og påvirker dens funksjon i celler. Et av molekylene viste seg å være av spesiell interesse.
Ti ganger mer effektiv
"Når vi introduserer katalysatoren i enzymet, blir enzymet ti ganger mer effektivt til å reparere oksidativ DNA-skade og kan utføre en ny reparasjonsfunksjon," sier studiens førsteforfatter Maurice Michel, assisterende professor ved Institutt for onkologi-patologi, Karolinska Institutet.
Thomas Helleday, professor ved Institutt for onkologi-patologi ved Karolinska Institutet. Kreditt: Stefan Zimmerman
Katalysatoren gjorde det mulig for enzymet å kutte DNA på en uvanlig måte, slik at det ikke lenger krever at det vanlige proteinet APE1 fungerer, men et annet protein kalt PNKP1.
Forskerne mener at OGG1-proteiner forbedret på denne måten kan danne nye medisiner for sykdommer der oksidativ skade er involvert. Professor Thomas Helleday ved Institutt for onkologi-patologi, Karolinska Institutet og studiens siste forfatter ser imidlertid også bredere anvendelser, der konseptet med å tilsette et lite katalysatormolekyl til et protein brukes til å forbedre og endre også andre proteiner.
Nye proteinfunksjoner genereres
"Vi tror at denne teknologien kan sette i gang et paradigmeskifte i den farmasøytiske industrien, der nye proteinfunksjoner genereres i stedet for å bli undertrykt av inhibitorer," sier Thomas Helleday. "Men teknikken er ikke begrenset til narkotika. Applikasjonene er praktisk talt ubegrensede."
Referanse: "Småmolekylaktivering av OGG1 øker oksidativ DNA-skadereparasjon ved å få en ny funksjon" av Maurice Michel, Carlos Benítez-Buelga, Patricia A. Calvo, Bishoy MF Hanna, Oliver Mortusewicz, Geoffrey Masuyer, Jonathan Davies, Olov Wallner Kumar Sanjiv, Julian J. Albers, Sergio Castañeda-Zegarra, Ann-Sofie Jemth, Torkild Visnes, Ana Sastre-Perona, Akhilesh N. Danda, Evert J. Homan, Karthick Marimuthu, Zhao Zhenjun, Celestine N. Chi, Antonio Sarno, Elisée Wiita, Catharina von Nicolai, Anna J. Komor, Varshni Rajagopal, Sarah Müller, Emily C. Hank, Marek Varga, Emma R. Scaletti, Monica Pandey, Stella Karsten, Hanne Haslene-Hox, Simon Loevenich, Petra Marttila, Azita Rasti, Kirill Mamonov, Florian Ortis, Fritz Schömberg, Olga Loseva, Josephine Stewart, Nicholas D'Arcy-Evans, Tobias Koolmeister, Martin Henriksson, Dana Michel, Ana de Ory, Lucia Acero, Oriol Calvete, Martin Scobie, Christian Hertweck, Ivan Vilotijevic, Christina Kalderén, Ana Osorio, Rosario Perona, Alexandr a Stolz, Pål Stenmark, Ulrika Warpman Berglund, Miguel de Vega og Thomas Helleday, 23. juni 2022, Science.
DOI: 10.1126/science.abf8980
Studien ble finansiert av det europeiske forskningsrådet, det svenske forskningsrådet, Crafoord-stiftelsen, den svenske kreftforeningen, Torsten og Ragnar Söderberg-stiftelsen og Dr. Åke Olsson-stiftelsen for hematologisk forskning.
Mange av forskerne som er involvert i studien er oppført i en patentsøknad om OGG1-hemmere og er tilknyttet organisasjonen som eier patentet. To er ansatt i Oxcia AB, som lisensierer patentet, og mange er aksjonærer i selskapet.
