Дослідження виявило, що лугові полівки без рецепторів окситоцину можуть зв’язуватися з партнерами та дитинчатами.
Життєво важлива роль окситоцину — «гормону кохання» — для соціальних прихильностей ставиться під сумнів. Понад сорок років фармакологічних і поведінкових досліджень вказали на передачу сигналів рецепторів окситоцину як важливий шлях для розвитку соціальної поведінки у лугових полівок, людей та інших видів
Лугові полівки — один із небагатьох моногамних видів ссавців. Після спарювання вони утворюють партнерство на все життя, відоме як «парні зв’язки». Полівки, які з’єднані парами, ділять батьківські обов’язки, віддають перевагу товариству свого партнера, ніж невідомим представникам протилежної статі, і активно відкидають потенційних нових партнерів. Попередні дослідження, в яких використовувалися препарати для блокування зв’язування окситоцину з його рецептором, показали, що полівки не могли зв’язуватися, коли передача сигналів окситоцину була заблокована.
Нейробологи Девананд Манолі з UCSF і Нірао Шах Стенфордський університет хотів знати, чи парне зв’язування справді контролюється передачею сигналів рецептора окситоцину. Щоб перевірити це, вони використали CRISPR для створення лугових полівок, у яких відсутні функціональні рецептори окситоцину. Потім вони перевірили цих мутантних полівок без рецепторів окситоцину, щоб побачити, чи можуть вони створити міцне партнерство з іншими полівками. На їх подив, полівки-мутанти утворювали парні зв’язки так само легко, як і звичайні полівки.
«Ми всі були шоковані тим, що незалежно від того, скільки різних способів ми намагалися перевірити, полівки продемонстрували дуже міцну соціальну прихильність до свого сексуального партнера, таку ж сильну, як і їхні звичайні побратими», — каже Манолі.
Далі дослідники задалися питанням, чи передача сигналів рецептора окситоцину так само необхідна для інших його функцій — пологів, виховання дітей (що у лугових полівок є спільною відповідальністю між двома батьками) і виділення молока під час лактації.
«Ми виявили, що полівки-мутанти здатні не тільки народжувати, але й годувати дитину», — каже Шах. Як самці, так і самки мутантів брали участь у звичній для батьків поведінці: тулилися, вилизували та доглядали, і змогли виростити цуценят до віку, коли вони відлучилися.
Однак мутантні лугові полівки мали обмежене виділення молока порівняно зі звичайними полівками. У результаті менше їхніх дитинчат дожило до віку відлучення, а ті, що вижили, були меншими порівняно з дитинчатами звичайних лугових полівок. Той факт, що полівки взагалі могли годувати грудьми, суперечить еквівалентним дослідженням на мишах з дефіцитом рецепторів окситоцину, які повністю втратили лактацію або грудне вигодовування, і чиї дитинчата, як наслідок, померли протягом дня або близько того після народження. Автори припускають, що ця видова відмінність може бути наслідком інбредної природи ліній лабораторних мишей на відміну від генетично гетерогенних полівок. «Можливо, інбридинг у мишей спричинив велику залежність від передачі сигналів окситоцину, або це може представляти специфічну для виду роль передачі сигналів рецептора окситоцину», — каже Шах.
Відповідаючи на запитання, чому їхні результати відрізняються від раніше опублікованих досліджень, у яких використовувалися препарати для блокування сигналізації рецепторів окситоцину, автори вказують на ключову різницю між генетичними та фармакологічними дослідженнями: точність. «Наркотики можуть бути брудними, — каже Манолі, — у тому сенсі, що вони можуть зв’язуватися з декількома рецепторами, і ви не знаєте, яка дія зв’язування спричиняє цей ефект. З точки зору генетики ми тепер знаємо, що точність видалення цього одного рецептора та подальшого усунення його сигнальних шляхів не заважає цій поведінці».
«Принаймні протягом останніх десяти років люди сподівалися, що окситоцин стане потужним терапевтичним засобом для допомоги людям із соціальними когнітивними порушеннями, спричиненими різними захворюваннями від аутизму до шизофренії», — каже Манолі. «Це дослідження показує, що, швидше за все, не існує чарівної кулі для чогось такого складного та нюансованого, як соціальна поведінка».
Інша ключова відмінність полягає в тому, що в той час як більшість фармакологічних досліджень пригнічують передачу сигналів рецептора окситоцину у дорослих тварин, це дослідження вимкнуло його, коли полівки були ембріонами. «Ми зробили мутацію, яка починається ще до народження», — каже Шах. «Можливо, існують компенсаторні або надлишкові шляхи, які спрацьовують у цих тварин-мутантів і маскують дефіцит прихильності, батьківської поведінки та недоїдання молока».
Робота з луговими полівками становила перешкоду, але її варто подолати. Оскільки лугові полівки зазвичай не використовуються в генетичних дослідженнях, як лабораторні миші, команді потрібно було розробити всі свої молекулярні інструменти та протоколи з нуля. Тепер, коли у них є ці спеціальні конвеєри та інструменти для полівок, автори в захваті від того, які двері це відкриває як для них, так і для інших дослідників.
«Ми дуже раді бути частиною спільноти та мати цю технологію, якою ми можемо поділитися», — каже Манолі. «Тепер у нас є скарбниця, яку ми можемо почати видобувати. Є так багато інших питань, на які лугові полівки можуть бути цікавими та корисними для відповіді, як з точки зору потенційних клінічних наслідків для моделей тривоги чи прихильності, так і для базової порівняльної біології».
Довідка: «Рецептор окситоцину не потрібен для соціальної прихильності у лугових полівок» Берендзена, Шарми, Мандуджано та Вей та ін., 27 січня 2023 р., Нейрон.
DOI: 10.1016 / j.neuron.2022.12.011
Ця робота була підтримана Національним інститутом здоров’я, Національним науковим фондом, Фондом Берроуза Велкома, Фондом Уайтхолла, стипендією Фонду А. П. Джанніні, стипендією Фонду Ларрі Л. Хіллблома та Науковою програмою Human Frontiers
