Das Papier stellt eine neue Technik zur Verbesserung und Veränderung der Funktion von Proteinen vor.
Eine verbesserte Proteinfunktion öffnet die Tür zu neuartigen Möglichkeiten der Arzneimittelentwicklung.
Maurice Michel, Assistenzprofessor an der Abteilung für Onkologie-Pathologie, Karolinska Institutet. Bildnachweis: Stefan Zimmermann
In einem Artikel, der in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Wissenschaft, Wissenschaftler aus Schweden Karolinska Institutet und SciLifeLab zeigen, wie sie die Fähigkeit eines Proteins zur oxidativen Reparatur verbessern konnten DNA schädigen und gleichzeitig eine neue Proteinfunktion schaffen. Die bahnbrechende Technik der Forscher könnte zu besseren Behandlungen von durch oxidativen Stress verursachten Krankheiten wie Krebs führen. Alzheimer, und Lungenerkrankungen, aber sie glauben, dass es noch mehr Potenzial hat.
Das Auffinden bestimmter pathogener Proteine und die Entwicklung von Medikamenten, die diese Proteine hemmen, war lange Zeit die Grundlage des Arzneimittelentwicklungsprozesses. Viele Krankheiten werden jedoch durch eine Verringerung oder einen Verlust der Proteinfunktion verursacht, die durch Hemmstoffe nicht gezielt bekämpft werden kann.
Inspiriert von einer mit dem Nobelpreis ausgezeichneten Entdeckung
In der aktuellen Studie verbesserten Wissenschaftler des Karolinska Institutet die Funktion des Proteins OGG1, eines Enzyms, das oxidative DNA-Schäden repariert und mit Alterung und Erkrankungen wie Alzheimer, Krebs, Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht wird.
Das Team verwendete eine Technik namens Organokatalyse, die von Benjamin List und David WC MacMillan entwickelt wurde, die 2021 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet wurden. Das Verfahren basiert auf der Erkenntnis, dass winzige organische Moleküle die Fähigkeit besitzen, als Katalysatoren zu fungieren und chemische Prozesse in Gang zu setzen, ohne Bestandteil des Endergebnisses zu werden.
Die Forscher untersuchten, wie solche Katalysatormoleküle, die zuvor von anderen beschrieben wurden, an OGG1 binden und seine Funktion in Zellen beeinflussen. Eines der Moleküle erwies sich als besonders interessant.
Zehnmal effektiver
„Wenn wir den Katalysator in das Enzym einbringen, wird das Enzym zehnmal effektiver bei der Reparatur oxidativer DNA-Schäden und kann eine neue Reparaturfunktion übernehmen“, sagt der Erstautor der Studie, Maurice Michel, Assistenzprofessor an der Abteilung für Onkologie-Pathologie, Karolinska Institut.
Thomas Helleday, Professor der Abteilung für Onkologie-Pathologie am Karolinska Institutet. Bildnachweis: Stefan Zimmermann
Der Katalysator ermöglichte es dem Enzym, die DNA auf ungewöhnliche Weise zu schneiden, sodass es nicht mehr sein reguläres Protein APE1 benötigt, um zu funktionieren, sondern ein anderes Protein namens PNKP1.
Die Forscher glauben, dass so verbesserte OGG1-Proteine neue Medikamente für Krankheiten bilden können, an denen oxidative Schäden beteiligt sind. Professor Thomas Helleday von der Abteilung für Onkologie-Pathologie des Karolinska-Instituts und Letztautor der Studie sieht jedoch auch breitere Anwendungen, bei denen das Konzept, einem Protein ein kleines Katalysatormolekül hinzuzufügen, verwendet wird, um auch andere Proteine zu verbessern und zu verändern.
Neue Proteinfunktionen werden generiert
„Wir glauben, dass diese Technologie einen Paradigmenwechsel in der pharmazeutischen Industrie einleiten könnte, bei dem neue Proteinfunktionen generiert werden, anstatt durch Inhibitoren unterdrückt zu werden“, sagt Thomas Helleday. „Aber die Technik ist nicht auf Drogen beschränkt. Die Anwendungsmöglichkeiten sind nahezu unbegrenzt.“
Referenz: „Die Aktivierung kleiner Moleküle von OGG1 erhöht die Reparatur oxidativer DNA-Schäden, indem sie eine neue Funktion erhält“ von Maurice Michel, Carlos Benítez-Buelga, Patricia A. Calvo, Bishoy MF Hanna, Oliver Mortusewicz, Geoffrey Masuyer, Jonathan Davies, Olov Wallner Kumar Sanjiv, Julian J. Albers, Sergio Castañeda-Zegarra, Ann-Sofie Jemth, Torkild Visnes, Ana Sastre-Perona, Akhilesh N. Danda, Evert J. Homan, Karthick Marimuthu, Zhao Zhenjun, Celestine N. Chi, Antonio Sarno, Elisée Wiita, Catharina von Nicolai, Anna J. Komor, Varshni Rajagopal, Sarah Müller, Emily C. Hank, Marek Varga, Emma R. Scaletti, Monica Pandey, Stella Karsten, Hanne Haslene-Hox, Simon Loevenich, Petra Marttila, Azita Rasti, Kirill Mamonov, Florian Ortis, Fritz Schömberg, Olga Loseva, Josephine Stewart, Nicholas D'Arcy-Evans, Tobias Koolmeister, Martin Henriksson, Dana Michel, Ana de Ory, Lucia Acero, Oriol Calvete, Martin Scobie, Christian Hertweck, Ivan Vilotijevic, Christina Kalderén, Ana Osorio, Rosario Perona, Alexandr a Stolz, Pål Stenmark, Ulrika Warpman Berglund, Miguel de Vega und Thomas Helleday, 23. Juni 2022, Science.
DOI: 10.1126/science.abf8980
Die Studie wurde vom European Research Council, dem Swedish Research Council, der Crafoord Foundation, der Swedish Cancer Society, der Torsten and Ragnar Söderberg Foundation und der Dr. Åke Olsson Foundation for Haematological Research finanziert.
Viele der an der Studie beteiligten Forscher sind in einer Patentanmeldung zu OGG1-Inhibitoren aufgeführt und mit der Organisation verbunden, die das Patent besitzt. Zwei sind bei Oxcia AB beschäftigt, die das Patent lizenziert, und viele sind Anteilseigner des Unternehmens.
