Erbliche Blindheit – Die Forscher entwickelten Nanopartikel, die in die neurale Netzhaut eindringen und mRNA an die Photorezeptorzellen liefern können, deren ordnungsgemäße Funktion das Sehen ermöglicht.
Wissenschaftler des Oregon State University College of Pharmacy haben in Tiermodellen die Möglichkeit der Verwendung von Lipid-Nanopartikeln und Boten-RNA, der Technologie, die COVID-19-Impfstoffen zugrunde liegt, zur Behandlung von Blindheit im Zusammenhang mit einer seltenen genetischen Erkrankung demonstriert.
Die Studie wurde heute (11. Januar 2023) im Journal veröffentlicht Wissenschaft Fortschritte. Es wurde von Gaurav Sahay, außerordentlicher Professor für pharmazeutische Wissenschaften an der OSU, Marco Herrera-Barrera, Doktorand im Staat Oregon, und Renee Ryals, Assistenzprofessorin für Augenheilkunde der Oregon Health & Science University, geleitet.
Die Wissenschaftler überwanden die größte Einschränkung bei der Verwendung von Lipid-Nanopartikeln oder LNPs, um genetisches Material für die Zwecke der Sehtherapie zu transportieren – sie dazu zu bringen, den Augenhintergrund zu erreichen, wo sich die Netzhaut befindet.
Lipide sind Fettsäuren und ähnliche organische Verbindungen, einschließlich vieler natürlicher Öle und Wachse. Nanopartikel sind winzige Materialstücke mit einer Größe von einem bis zu 100 Milliardstel Meter. Boten-RNA liefert den Zellen Anweisungen zur Herstellung eines bestimmten Proteins.
Bei den Coronavirus-Impfstoffen weist die von den LNPs getragene mRNA die Zellen an, ein harmloses Stück des Spike-Proteins des Virus herzustellen, das eine Immunantwort des Körpers auslöst. Als Therapie für Sehbehinderungen infolge erblicher Netzhautdegeneration (IRD) würde die mRNA Photorezeptorzellen – die aufgrund einer genetischen Mutation fehlerhaft sind – anweisen, die für das Sehen erforderlichen Proteine herzustellen.
IRD umfasst eine Gruppe von Erkrankungen unterschiedlicher Schwere und Prävalenz, die weltweit einen von wenigen tausend Menschen betreffen.
Die Wissenschaftler zeigten in Forschungen mit Mäusen und nichtmenschlichen Primaten, dass mit Peptiden ausgestattete LNPs Barrieren im Auge passieren und die neurale Netzhaut erreichen können – wo Licht in elektrische Signale umgewandelt wird, die das Gehirn in Bilder umwandelt.
„Wir haben eine neuartige Gruppe von Peptiden identifiziert, die den Augenhintergrund erreichen können“, sagte Sahay. „Wir haben diese Peptide als Postleitzahlen verwendet, um Nanopartikel mit genetischem Material an die vorgesehene Adresse im Auge zu liefern.“
„Die von uns entdeckten Peptide können als Targeting-Liganden verwendet werden, die direkt an stummschaltende RNAs, kleine Moleküle für Therapeutika oder als bildgebende Sonden konjugiert sind“, fügte Herrera-Barrera hinzu.
Sahay und Ryals haben vom National Eye Institute ein Stipendium in Höhe von 3.2 Millionen US-Dollar erhalten, um das Versprechen von Lipid-Nanopartikeln bei der Behandlung von erblicher Blindheit weiter zu untersuchen. Sie werden die Forschung zur Verwendung von LNPs leiten, um ein Werkzeug zur Genbearbeitung bereitzustellen, das schlechte Gene in den Photorezeptorzellen löschen und durch korrekt funktionierende Gene ersetzen könnte.
Die Forschung zielt darauf ab, Lösungen für die Einschränkungen zu entwickeln, die mit dem derzeitigen primären Übertragungsweg für die Genbearbeitung verbunden sind: einem Virustyp, der als Adeno-assoziiertes Virus oder AAV bekannt ist.
„AAV hat im Vergleich zu LNPs eine begrenzte Verpackungskapazität und kann eine Reaktion des Immunsystems auslösen“, sagte Sahay. „Es ist auch nicht besonders gut darin, weiterhin die Enzyme zu exprimieren, die das Bearbeitungswerkzeug als molekulare Schere verwendet, um Schnitte in der zu bearbeitenden DNA vorzunehmen. Wir hoffen, das, was wir bisher über LNPs gelernt haben, nutzen zu können, um ein verbessertes Gen-Editor-Liefersystem zu entwickeln.“
Referenz: „Peptide-guided lipid nanoparticles delivery mRNA to the neural retina of rodents and nonhuman primates“ 11. Januar 2023, Wissenschaft Fortschritte.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623
Die Peptid-geführte LNP-Studie wurde von den National Institutes of Health finanziert. Ebenfalls an der Forschung für den Staat Oregon beteiligt waren Oleh Taratula und Conroy Sun vom College of Pharmacy, die Postdoktoranden Milan Gautam und Mohit Gupta, die Doktoranden Antony Jozic und Madeleine Landry, der Forschungsassistent Chris Acosta und der Student Nick Jacomino, ein Bioingenieurstudent am College of Engineering, der 2020 seinen Abschluss gemacht hat.
