Ungewöhnliche Cluster auf Neuronen sind kalziumsignalisierende „Hotspots“, die die Gentranskription aktivieren und es den Neuronen ermöglichen, wichtige Proteine zu produzieren.
30 Jahre lang haben mysteriöse Proteincluster, die auf dem Zellkörper von Neuronen im Hippocampus, einem Teil des Gehirns, gefunden wurden, James Trimmer sowohl fasziniert als auch verblüfft.
Jetzt hat der angesehene Professor für Physiologie und Membranbiologie an der UC Davis School of Medicine vielleicht endlich eine Antwort. In einer neuen Studie veröffentlicht in PNAS, Trimmer und seine Kollegen enthüllen, dass diese Proteincluster Calcium-Signalisierungs-„Hotspots“ im Neuron sind, die eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung der Gentranskription spielen.
Die Transkription ermöglicht Teile des Neurons DNA in Stränge „transkribiert“ werden RNA die dann verwendet werden, um die von der Zelle benötigten Proteine herzustellen.
Strukturen, die in vielen Tieren gefunden werden
Trimmers Labor untersucht die rätselhaften Cluster in Mäusen, aber sie existieren in Wirbellosen und allen Wirbeltieren – einschließlich Menschen. Trimmer schätzt, dass es 50 bis 100 dieser großen Cluster auf einem einzelnen Neuron geben kann.
Er und seine Kollegen wussten, dass die Cluster von einem Protein gebildet werden, das Kaliumionen durch Membranen (einen Kaliumkanal) leitet. Sie wussten auch, dass diese Cluster eine bestimmte Art von Kalziumkanälen enthalten. Calciumkanäle lassen Calcium in die Zellen eindringen, wo es je nach Zelltyp eine Vielzahl physiologischer Reaktionen auslöst.
Forscher des Trimmer Lab an der UC Davis School of Medicine haben entdeckt, dass mysteriöse Proteincluster, die auf Neuronen gefunden werden, Calcium-Signal-„Hotspots“ sind, die die Gentranskription aktivieren und es den Neuronen ermöglichen, wichtige Proteine zu produzieren. Die Entdeckung kann dazu beitragen, neue Forschungen zur Rolle der „Hotspots“ in der Gehirnfunktion zu formen und möglicherweise zu neuen Klassen von Therapeutika führen.
"Das Vorhandensein dieser Cluster in Neuronen ist hochgradig konserviert", sagte Trimmer. Hochkonservierte Merkmale sind über evolutionäre Zeitskalen hinweg relativ unverändert, was darauf hindeutet, dass sie bei diesen sehr unterschiedlichen Tierarten eine wichtige funktionelle Eigenschaft haben.
Der Hippocampus, eine Region des Gehirns, in der sich die Cluster auf Neuronen befinden, spielt eine wichtige Rolle beim Lernen und Gedächtnis. Die Forscher wussten, dass eine Störung dieser Cluster – beispielsweise durch genetische Mutationen im Kaliumkanal – zu schweren neurologischen Störungen führt. Aber es war nicht klar, warum.
„Die Funktion anderer Arten von Ionenkanal-Clustern, zum Beispiel an Synapsen, kennen wir schon lange. Es war jedoch keine Rolle bekannt, die diese viel größeren Strukturen auf dem Zellkörper in der Physiologie des Neurons spielten“, sagte Trimmer.
„Ein Großteil der Forschung hat sich auf die Kalziumsignalisierung in Dendriten konzentriert. Jetzt verstehen wir viel mehr über die Bedeutung der Signalübertragung an diesen spezifischen Stellen im Zellkörper des Neurons.“ — Nicholas C. Vierra
Experiment überflutete Kalziumkanäle mit „Lockvögeln“
Das Experiment, das die Funktion der neuronalen Cluster enthüllte, wurde von Nicholas C. Vierra, Postdoktorand in Trimmers Labor und Hauptautor der Studie, entworfen.
„Wir haben einen Ansatz entwickelt, mit dem wir den Kalziumkanal von den Kaliumkanalclustern in Neuronen entkoppeln können. Eine wichtige Erkenntnis war, dass diese Behandlung die durch Kalzium ausgelöste Genexpression blockierte. Dies deutet darauf hin, dass die Kalziumkanal-Kaliumkanal-Partnerschaft an diesen Clustern wichtig für die neuronale Funktion ist“, sagte Vierra.
Für ihr Experiment haben die Forscher die Kalziumkanäle an diesen Clustern im Wesentlichen „ausgetrickst“, indem sie die Neuronen mit Köder-Kaliumkanalfragmenten überfluteten. Als die Kalziumkanäle anstelle der echten Kaliumkanäle an den Ködern festhielten, fielen sie von den Clustern ab.
Infolgedessen wurde der als Erregungs-Transkriptions-Kopplung bekannte Prozess, der Änderungen in der neuronalen elektrischen Aktivität mit Änderungen in der Genexpression verknüpft, inaktiviert.
„Es gibt viele verschiedene Kalziumkanäle, aber die bestimmte Art von Kalziumkanälen, die an diesen Clustern gefunden werden, ist notwendig, um Änderungen der elektrischen Aktivität in Änderungen der Genexpression umzuwandeln“, sagte Trimmer. „Wir fanden heraus, dass, wenn man in die Kalzium-Signalproteine eingreift, die sich an diesen ungewöhnlichen Clustern befinden, man im Grunde die Erregungs-Transkriptions-Kopplung eliminiert, die für Lernen, Gedächtnis und andere Formen der neuronalen Plastizität entscheidend ist.“
Trimmer und Vierra hoffen, dass ihre Ergebnisse neue Forschungswege eröffnen werden.
„Ein Großteil der Forschung hat sich auf die Kalziumsignalisierung in Dendriten konzentriert – den Stellen, an denen Neuronen Signale von anderen Neuronen empfangen. Der Kalziumsignalisierung im Zellkörper von Neuronen wurde weniger Aufmerksamkeit geschenkt“, sagte Vierra. „Jetzt verstehen wir viel mehr über die Bedeutung der Signalübertragung an diesen spezifischen Stellen im Zellkörper des Neurons.“
„Wir stehen erst am Anfang des Verständnisses der Bedeutung dieser Signalübertragung, aber diese neuen Ergebnisse könnten Informationen liefern, die neue Forschungen zu ihrer Rolle bei der Gehirnfunktion und möglicherweise schließlich zur Entwicklung neuer Klassen von Therapeutika beeinflussen könnten“, sagte Trimmer.
Referenz: „Regulation der neuronalen Erregungs-Transkriptions-Kopplung durch Kv2.1-induzierte Clusterbildung von somatischem L-Typ-Ca2+ Kanäle an ER-PM-Verbindungen“ von Nicholas C. Vierra, Samantha C. O'Dwyer, Collin Matsumoto, L. Fernando Santana und James S. Trimmer, 8. November 2021, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073 / pnas.2110094118
Weitere Autoren der Studie sind Samantha C. O'Dwyer, Collin Matsumoto und L. Fernando Santana, Department of Physiology and Membrane Biology, UC Davis School of Medicine.
Diese Forschung wurde durch Auszeichnungen der National Institutes of Health finanziert.
