Neues Verhütungsmittel für Männer verhindert effektiv eine Schwangerschaft – ohne Nebenwirkungen

Heute berichten Wissenschaftler über ein nicht-hormonelles Verhütungsmittel für Männer, das eine Schwangerschaft bei Mäusen ohne offensichtliche Nebenwirkungen wirksam verhindert. Frauen haben viele Möglichkeiten zur Empfängnisverhütung, die von Pillen über Pflaster bis hin zu Intrauterinpessaren reichen, und tragen zum Teil infolgedessen den größten Teil der Last, eine Schwangerschaft zu verhindern. Aber die Möglichkeiten der Empfängnisverhütung für Männer – und damit auch die Verantwortung – könnten bald zunehmen.

Ihre Ergebnisse stellten die Forscher diese Woche auf der Frühjahrstagung der American Chemical Society (ACS) vor. ACS Spring 2022 ist ein Hybrid-Meeting, das vom 20. bis 24. März virtuell und persönlich stattfand, mit On-Demand-Zugriff vom 21. März bis 8. April. Das Meeting bietet mehr als 12,000 Präsentationen zu einer Vielzahl von wissenschaftlichen Themen.

Derzeit haben Männer nur zwei wirksame Möglichkeiten zur Empfängnisverhütung: Kondome für Männer und Vasektomie. Kondome sind jedoch nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und störanfällig. Im Gegensatz dazu gilt die Vasektomie – ein chirurgischer Eingriff – als dauerhafte Form der männlichen Sterilisation. Obwohl Vasektomien manchmal rückgängig gemacht werden können, ist die Umkehroperation teuer und nicht immer erfolgreich. Männer brauchen daher ein wirksames, langanhaltendes, aber reversibles Verhütungsmittel, ähnlich der Antibabypille für Frauen.

„Wissenschaftler versuchen seit Jahrzehnten, ein wirksames orales Kontrazeptivum für Männer zu entwickeln, aber es gibt immer noch keine zugelassenen Pillen auf dem Markt“, sagt Md Abdullah Al Noman, der die Arbeit auf dem Treffen vorstellt. Die meisten Verbindungen, die derzeit in klinischen Studien getestet werden, zielen auf das männliche Sexualhormon Testosteron ab, das zu Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Depressionen und erhöhten Cholesterinspiegeln von Low-Density-Lipoprotein (bekannt als LDL) führen könnte. „Wir wollten ein nicht-hormonelles Verhütungsmittel für Männer entwickeln, um diese Nebenwirkungen zu vermeiden“, sagt Noman, eine Doktorandin im Labor von Gunda Georg, Ph.D., an der University of Minnesota.

Um ihr nicht-hormonelles Verhütungsmittel für Männer zu entwickeln, zielten die Forscher auf ein Protein namens Retinoesäure ab Säure Rezeptor alpha (RAR-a). Dieses Protein gehört zu einer Familie von drei Kernrezeptoren, die Retinsäure binden, eine Form von Vitamin A, die eine wichtige Rolle beim Zellwachstum, der Differenzierung (einschließlich Spermienbildung) und der Embryonalentwicklung spielt. Das Ausschalten des RAR-a-Gens bei männlichen Mäusen macht sie steril, ohne offensichtliche Nebenwirkungen. Andere Wissenschaftler haben eine orale Verbindung entwickelt, die alle drei Mitglieder der RAR-Familie (RAR-a, -ß und -?) hemmt und bei männlichen Mäusen reversible Sterilität verursacht, aber Georgs Team und ihre Mitarbeiter in der Reproduktionsbiologie wollten ein Medikament finden, das es war spezifisch für RAR-a und verursacht daher weniger wahrscheinlich Nebenwirkungen.

Die Forscher untersuchten also die Kristallstrukturen von RAR-a, -ß und -? an Retinsäure gebunden, wodurch strukturelle Unterschiede in der Art und Weise identifiziert werden, wie die drei Rezeptoren an ihren gemeinsamen Liganden binden. Mit diesen Informationen entwarfen und synthetisierten sie ungefähr 100 Verbindungen und bewerteten ihre Fähigkeit, RAR-a in Zellen selektiv zu hemmen. Sie identifizierten eine Verbindung namens YCT529, die RAR-a fast 500-mal stärker hemmte als RAR-ß und -?. Bei oraler Gabe an männliche Mäuse über 4 Wochen reduzierte YCT529 die Anzahl der Spermien dramatisch und verhinderte eine Schwangerschaft zu 99 % ohne beobachtbare Nebenwirkungen. Die Mäuse konnten 4-6 Wochen, nachdem sie die Verbindung abgesetzt hatten, wieder Junge zeugen.

Laut Georg wird YCT529 im dritten oder vierten Quartal 2022 in klinischen Studien am Menschen getestet Erforschung anderer Verbindungen“, sagt sie. Um diese Verbindungen der nächsten Generation zu identifizieren, modifizieren die Forscher sowohl die bestehende Verbindung als auch testen neue Strukturgerüste. Sie hoffen, dass ihre Bemühungen das schwer fassbare orale Verhütungsmittel für Männer endlich zum Tragen bringen werden.

Die Forscher danken den National Institutes of Health und der Male Contraceptive Initiative für Unterstützung und Finanzierung. Georg ist Berater bei YourChoice Therapeutics.

Titel

Entwicklung selektiver RARa-Antagonisten als männliche Kontrazeptiva

Abstrakt

Die Suche nach einem wirksamen Verhütungsmittel für Männer hat vor Jahrzehnten begonnen, ohne dass es bis heute zugelassene Pillen gibt. Verbindungen, die klinischen Studien unterzogen werden, zielen alle auf das männliche Sexualhormon Testosteron ab, das zu hormonellen Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Depression, erhöhten Low-Density-Lipoproteinen usw. führen könnte. Unsere Bemühungen konzentrierten sich auf die Entwicklung eines nicht-hormonellen männlichen Kontrazeptivums, um die hormonelle Seite zu vermeiden Auswirkungen. Es ist seit langem bekannt, dass Vitamin A für die männliche Fruchtbarkeit wesentlich ist, und eine Ernährung mit Vitamin-A-Mangel verursacht männliche Sterilität bei Säugetieren. Ein bestimmter Rezeptor des Vitamin-A-Metaboliten Retinsäure (RARa) wurde durch Gen-Knockout-Studien als Ziel für die männliche Empfängnisverhütung validiert. Auch der Pan-RAR-Antagonist BMS-189453 zur oralen Verabreichung, der die Aktivität von RAR a, ß und &agr; zu reversibler Sterilität bei männlichen Mäusen führen. Das Ausschalten von RAR alpha und die Behandlung mit einem pan-RAR-Antagonisten zeigten bei Mäusen keine signifikanten Nebenwirkungen. Wir verfolgten die Entwicklung eines selektiven RARa-Antagonisten als sicheres, wirksames und reversibles männliches Kontrazeptivum ohne Off-Target-Effekte auf RARß und RAR?. Basierend auf den veröffentlichten Kristallstrukturen des RARa-Ligandenkomplexes sowie den von uns aufgeklärten Strukturen stellten wir uns vor, die strukturellen Unterschiede zwischen RARa, ß und ? Ligandenbindungsdomäne, um RARa-Selektivität zu erreichen. Auch erleichterten die strukturellen Unterschiede zwischen RARa, das an den Agonisten und den Antagonisten gebunden war, das Design vollständiger Antagonisten. Mithilfe aller Strukturinformationen haben wir etwa 100 Verbindungen entworfen und synthetisiert und die Aktivität und Selektivität von RARa-Antagonisten unter Verwendung eines Luciferase-Reporterzell-Assays bewertet. Wir erhielten mehrere Antagonisten mit IC im einstelligen nanomolaren Bereich₅₀ Werte für RARa mit ausgezeichneter Selektivität gegenüber RARß und RAR?. Ein RARa-selektiver Antagonist zeigte bei Mäusen eine gute orale Bioverfügbarkeit und die gewünschten pharmakokinetischen Eigenschaften, und bei oraler Verabreichung zeigte er in Paarungsstudien eine vollständige Hemmung der Embryonenbildung. Die Modifizierung aktiver Verbindungen ist im Gange, um zusätzliche potente und selektive Inhibitoren mit guten pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften zu erhalten.