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Giovedi, February 2, 2023

Il MIT rivela: come i sistemi nervosi integrano ambiente e stato per controllare il comportamento

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Una nuova ricerca del MIT rivela come l'ambiente e lo stato siano integrati per controllare il comportamento. Hanno esaminato in dettaglio i meccanismi che controllano i livelli di un singolo recettore olfattivo in un singolo neurone olfattivo del C. elegans worm in base allo stato in corso e agli stimoli sperimentati.


Un semplice modello animale mostra come stimoli e stati come odori, fattori di stress e sazietà convergono in un neurone olfattivo per guidare il comportamento di ricerca del cibo.

Immagina di vivere di fronte a una panetteria. A volte sei affamato e quindi tentato quando gli aromi si diffondono dalla tua finestra. Tuttavia, altre volte la sazietà ti rende disinteressato. A volte fare un salto per un popover sembra senza problemi, ma a volte il tuo ex dispettoso è lì. Il tuo cervello bilancia molte influenze nel determinare cosa farai.



Un esempio di questo funzionamento in un animale molto più semplice è dettagliato in un nuovo CON studia. Evidenzia un principio potenzialmente fondamentale di come i sistemi nervosi integrano più fattori per guidare il comportamento di ricerca del cibo.

Tutti gli animali condividono la sfida di soppesare diversi segnali sensoriali e stati interni quando formulano comportamenti, ma gli scienziati sanno poco su come ciò avvenga effettivamente. Per ottenere una visione profonda, il gruppo di ricerca con sede presso il Picower Institute for Learning and Memory si è rivolto al C. elegans verme, i cui stati comportamentali ben definiti e il sistema nervoso a 302 cellule rendono il complesso problema almeno trattabile. Sono emersi con un caso di studio su come, in un neurone olfattivo cruciale chiamato AWA, molte fonti di stato e informazioni sensoriali convergono per limitare in modo indipendente l'espressione di un recettore chiave dell'olfatto. L'integrazione della loro influenza sull'abbondanza di quel recettore determina quindi il modo in cui l'AWA guida il roaming per il cibo.

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Il neurone AWA si estende dal cervello di un verme al suo naso. Un nuovo studio mostra che il cervello indirizza molti stati interni e segnali sensoriali a questo neurone, influenzando l'espressione di un recettore dell'olfatto. La somma totale di queste influenze determina il comportamento di ricerca del cibo. Credito: Ian McLachlan/The Picower Institute


"In questo studio, abbiamo sezionato i meccanismi che controllano i livelli di un singolo recettore olfattivo in un singolo neurone olfattivo, sulla base dello stato in corso e degli stimoli che l'animale sperimenta", afferma l'autore senior Steven Flavell, professore associato di Lister Brothers presso il Dipartimento di Cervello e scienze cognitive. "Capire come avviene l'integrazione in una cellula indicherà la strada per come può avvenire in generale, in altri neuroni di vermi e in altri animali".

Il postdoc del MIT Ian McLachlan ha guidato lo studio, che è stato recentemente pubblicato sulla rivista eLife. Ha detto che la squadra non sapeva necessariamente cosa avrebbero scoperto quando avrebbero iniziato.

"Siamo rimasti sorpresi nello scoprire che gli stati interni dell'animale potrebbero avere un tale impatto sull'espressione genica a livello dei neuroni sensoriali: in sostanza, la fame e lo stress hanno causato cambiamenti nel modo in cui l'animale percepisce il mondo esterno cambiando ciò a cui rispondono i neuroni sensoriali". lui dice. “Eravamo anche entusiasti di vedere che l'espressione dei chemocettori non dipendeva solo da un input, ma dipendeva dalla somma totale dell'ambiente esterno, dello stato nutrizionale e dei livelli di stress. Questo è un nuovo modo di pensare a come gli animali codificano stati e stimoli in competizione nel loro cervello».

In effetti McLachlan, Flavell e il loro team non sono andati alla ricerca specifica del neurone AWA o dello specifico chemorecettore olfattivo, soprannominato STR-44. Invece, quegli obiettivi sono emersi dai dati imparziali che hanno raccolto quando hanno osservato quali geni cambiavano maggiormente nell'espressione quando i vermi venivano tenuti lontani dal cibo per tre ore rispetto a quando erano ben nutriti. Come categoria, i geni per molti recettori chemosensoriali hanno mostrato enormi differenze. AWA ha dimostrato di essere un neurone con un gran numero di questi geni sovraregolati e due recettori, STR-44 e SRD-28, sono apparsi particolarmente importanti tra questi.


Questo risultato da solo ha mostrato che uno stato interno (fame) ha influenzato il grado di espressione del recettore in un neurone sensoriale. McLachlan e i suoi coautori sono stati quindi in grado di dimostrare che anche l'espressione di STR-44 è cambiata in modo indipendente in base alla presenza di una sostanza chimica stressante, in base a una varietà di odori alimentari e al fatto che il verme avesse ricevuto i benefici metabolici del mangiare cibo. Ulteriori test condotti dalla co-seconda autrice Talya Kramer, una studentessa laureata, hanno rivelato quali odori attivano STR-44, consentendo ai ricercatori di dimostrare in che modo i cambiamenti nell'espressione di STR-44 all'interno dell'AWA hanno influenzato direttamente il comportamento di ricerca del cibo. E ancora ulteriori ricerche hanno identificato gli esatti mezzi molecolari e circuitali con cui questi segnali variabili arrivano all'AWA e come agiscono all'interno della cellula per modificare l'espressione di STR-44.

Ad esempio, in un esperimento il team di McLachlan e Flavell ha mostrato che mentre sia i vermi nutriti che quelli affamati si dimenavano verso gli odori preferiti dei recettori se erano abbastanza forti, solo i vermi a digiuno (che esprimono più del recettore) potevano rilevare concentrazioni più deboli. In un altro esperimento, hanno scoperto che mentre i vermi affamati rallentano per mangiare quando raggiungono una fonte di cibo anche se i vermi ben nutriti passano, potrebbero far agire i vermi ben nutriti come quelli a digiuno sovraesprimendo artificialmente STR-44. Tali esperimenti hanno dimostrato che i cambiamenti di espressione di STR-44 hanno un effetto diretto sulla ricerca di cibo.

Altri esperimenti hanno mostrato come molteplici fattori spingano e attraggano STR-44. Ad esempio, hanno scoperto che quando hanno aggiunto una sostanza chimica che stressa i vermi, l'espressione di STR-44 è diminuita anche nei vermi a digiuno. E in seguito hanno dimostrato che lo stesso fattore di stress sopprimeva l'impulso dei vermi di divincolarsi verso l'odore a cui risponde STR-44. Quindi, proprio come potresti evitare di seguire il tuo naso fino alla panetteria, anche quando sei affamato, se vedi il tuo ex lì, i vermi valutano le fonti di stress rispetto alla loro fame quando decidono se avvicinarsi al cibo. Lo fanno, mostra lo studio, in base a come questi diversi segnali e stati spingono e attirano l'espressione di STR-44 in AWA.

Diversi altri esperimenti hanno esaminato i percorsi del sistema nervoso del verme che portano segnali sensoriali, di fame e di alimentazione attiva all'AWA. L'assistente tecnico Malvika Dua ha contribuito a rivelare come altri neuroni sensibili al cibo influenzano l'espressione di STR-44 nell'AWA tramite la segnalazione dell'insulina e le connessioni sinaptiche. Gli indizi sul fatto che il verme stia mangiando attivamente arrivano all'AWA dai neuroni nell'intestino che utilizzano un sensore di nutrienti molecolari chiamato TORC2. Questi, e il percorso di rilevamento dello stress, hanno tutti agito su FOXO, che è un regolatore dell'espressione genica. In altre parole, tutti gli input che influenzano l'espressione di STR-44 in AWA lo facevano spingendo e tirando indipendentemente la stessa leva molecolare.

Flavell e McLachlan notano che percorsi come l'insulina e TORC2 sono presenti non solo in altri neuroni sensoriali dei vermi, ma anche in molti altri animali, inclusi gli esseri umani. Inoltre, i recettori sensoriali sono stati sovraregolati dal digiuno in più neuroni rispetto al solo AWA. Queste sovrapposizioni suggeriscono che il meccanismo che hanno scoperto in AWA per integrare le informazioni è probabilmente in gioco in altri neuroni e forse in altri animali, dice Flavell.

E, aggiunge McLachlan, le intuizioni di base di questo studio potrebbero aiutare a informare la ricerca su come funziona la segnalazione intestino-cervello tramite TORC2 nelle persone.

“Questo sta emergendo come un percorso importante per la segnalazione dall'intestino al cervello C. elegans, e spero che alla fine avrà un'importanza traslazionale per la salute umana", afferma McLachlan.

Riferimento: "Diversi stati e stimoli regolano i livelli di espressione del recettore olfattivo per modulare il comportamento di ricerca del cibo" di Ian G McLachlan, Talya S Kramer, Malvika Dua, Elizabeth M DiLoreto, Matthew A Gomes, Ugur Dag, Jagan Srinivasan e Steven W Flavell, 31 agosto 2022, eLife.
DOI: 10.7554/eLife.79557


Oltre a McLachlan, Flavell, Kramer e Dua, gli altri autori dell'articolo sono Matthew Gomes e Ugur Dag del MIT ed Elizabeth DiLoreto e Jagan Srinivasan del Worcester Polytechnic Institute.

La JPB Foundation, il National Institutes of Health, la National Science Foundation, la McKnight Foundation e la Alfred P. Sloan Foundation hanno finanziato lo studio.

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