Autismus-Spektrum-Störung (ASS) ist eine komplexe neurologische Entwicklungsstörung, die beeinflusst, wie eine Person kommuniziert und mit anderen interagiert, sowie wie sie die Welt um sich herum wahrnimmt und darauf reagiert. Die Symptome von ASD können von leicht bis schwer reichen und können Schwierigkeiten mit sozialen Interaktionen, Schwierigkeiten mit verbaler und nonverbaler Kommunikation, sich wiederholendes Verhalten und andere einzigartige Herausforderungen umfassen.
Eine von SickKids geleitete Studie hat die gesamten Genome von über 11,000 Personen sequenziert und neue Einblicke in die genetischen Faktoren im Zusammenhang mit Autismus-Spektrum-Störungen geliefert.
Die Forscher des Krankenhauses für kranke Kinder (SickKids) haben in der bisher umfassendsten Gesamtgenomsequenzierungsanalyse von Autismus neue Gene und genetische Veränderungen im Zusammenhang mit Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) entdeckt und unser Verständnis der genomischen Grundlage von ASD verbessert.
Die Forschung, veröffentlicht in Zelle, nutzte die Sequenzierung des gesamten Genoms, um die gesamten Genome von über 7,000 Personen mit Autismus und weiteren 13,000 Geschwistern und Familienmitgliedern zu analysieren. Die Studie fand 134 Gene, die mit ASD in Verbindung stehen, und identifizierte eine Reihe von genetischen Veränderungen, insbesondere Variationen der Genkopienzahl, die wahrscheinlich mit Autismus in Verbindung gebracht werden, einschließlich ASD-assoziierter seltener Varianten, die bei etwa 14 % der Teilnehmer mit Autismus vorhanden sind.
Der Großteil der Daten stammt aus der Autism Speaks MSSNG-Datenbank, dem weltweit größten Datensatz für das gesamte Autismus-Genom, der Autismus-Forschern freien und offenen Zugang zu Tausenden von sequenzierten Genen bietet.
„Durch die Sequenzierung des gesamten Genoms aller Teilnehmer und die intensive Beteiligung der teilnehmenden Familien an MSSNG bei der Festlegung unserer Forschungsprioritäten maximieren wir das Entdeckungspotenzial und ermöglichen eine Analyse, die alle Arten von Varianten umfasst, von den kleinsten
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute”:”data-cmtooltip”, “format”:”html”}]”>DNA-Änderungen zu denen, die ganze Chromosomen betreffen”, sagt Dr. Stephen Scherer, Senior Wissenschaftler, Genetik & Genombiologie und Forschungsleiter bei SickKids und Direktor des McLaughlin Center am University of Toronto.
Dr. Brett Trost, Hauptautor des Artikels und wissenschaftlicher Mitarbeiter im Genetics & Genome Biology-Programm bei SickKids, stellt fest, dass die Verwendung von WGS es Forschern ermöglichte, Variantentypen aufzudecken, die sonst nicht nachweisbar gewesen wären. Zu diesen Variantentypen gehören komplexe DNA-Neuanordnungen sowie Tandem-Wiederholungsexpansionen, ein Ergebnis, das durch die jüngste SickKids-Forschung zum Zusammenhang zwischen Autismus und DNA-Segmenten, die sich viele Male wiederholen, gestützt wird. Die Rolle der mütterlich vererbten mitochondrialen DNA wurde in der Studie ebenfalls untersucht und es wurde festgestellt, dass sie zwei Prozent von Autismus ausmacht.
Das Papier weist auch auf wichtige Nuancen in der Autismus-Genetik in Familien mit nur einer Person mit Autismus im Vergleich zu Familien mit mehreren Personen mit Autismus hin, die als Multiplex-Familien bekannt sind. Überraschend für das Team war, dass der „polygene Score“ – eine Schätzung der Wahrscheinlichkeit, dass eine Person Autismus hat, berechnet durch Aggregation der Auswirkungen von Tausenden gemeinsamer Varianten im gesamten Genom – bei Multiplex-Familien nicht höher war.
„Dies deutet darauf hin, dass Autismus in Multiplex-Familien eher mit seltenen, sehr wirkungsvollen Varianten in Verbindung gebracht wird, die von einem Elternteil geerbt wurden. Da sowohl die Genetik als auch die klinischen Merkmale im Zusammenhang mit Autismus so komplex und vielfältig sind, sind große Datensätze wie die von uns verwendeten entscheidend, um den Forschern ein klareres Verständnis der genetischen Architektur von Autismus zu vermitteln“, sagt Trost.
Das Forschungsteam sagt, dass die Studiendaten dazu beitragen können, Untersuchungen auf die Bandbreite von Varianten auszudehnen, die mit ASS in Verbindung gebracht werden könnten, sowie Bemühungen, die Mitwirkenden der 85 Prozent der autistischen Personen, bei denen die genetische Ursache ungelöst bleibt, besser zu verstehen. In einer verknüpften Studie mit 325 Familien mit ASD aus Neufundland, veröffentlicht in <span class="glossaryLink" aria-describedby="tt" data-cmtooltip="
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute”:”data-cmtooltip”, “format”:”html”}]”>Nature Communications, Dr. Scherers Team fand heraus, dass Kombinationen aus spontanen, selten vererbten, und polygene genetische Faktoren, die in derselben Person zusammenkommen, können möglicherweise zu verschiedenen Subtypen von Autismus führen.
Dr. Suzanne Lewis, eine Genetikerin und Forscherin am BC Children's Hospital Research Institute, die viele der an der Studie teilnehmenden Familien diagnostizierte, sagte: „Insgesamt stellen diese neuesten Erkenntnisse einen gewaltigen Schritt nach vorne dar, um die komplexen genetischen und biologischen Schaltkreise, die damit verbunden sind, besser zu verstehen ASD. Dieser reichhaltige Datensatz bietet auch die Möglichkeit, tiefer in die Untersuchung anderer Faktoren einzutauchen, die die Wahrscheinlichkeit einer Person, diese komplexe Erkrankung zu entwickeln, bestimmen können, um bei der Individualisierung zukünftiger Behandlungsansätze zu helfen.“
Referenzen: „Genomische Architektur des Autismus aus umfassender Annotation ganzer Genomsequenzen“ von Brett Trost, Bhooma Thiruvahindrapuram, Ada JS Chan, Worrawat Engchuan, Edward J. Higginbotham, Jennifer L. Howe, Livia O. Loureiro, Miriam S. Reuter, Delnaz Roshandel, Joe Whitney, Mehdi Zarrei, Matthew Bookman, Cherith Somerville, Rulan Shaath, Mona Abdi, Elbay Aliyev, Rohan V. Patel, Thomas Nalpathamkalam, Giovanna Pellecchia, Omar Hamdan, Gaganjot Kaur, Zhuozhi Wang, Jeffrey R. MacDonald, John Wei , Wilson WL Sung, Sylvia Lamoureux, Ny Hoang, Thanuja Selvanayagam, Nicole Deflaux, Melissa Geng, Siavash Ghaffari, John Bates, Edwin J. Young, Qiliang Ding, Carole Shum, Lia D'Abate, Clarrisa A. Bradley, Annabel Rutherford, Vernie Aguda, Beverly Apresto, Nan Chen, Sachin Desai, Xiaoyan Du, Matthew LY Fong, Sanjeev Pullenayegum, Kozue Samler, Ting Wang, Karen Ho, Tara Paton, Sergio L. Pereira, Jo-Anne Herbrick, Richard F. Wintle, Jonathan Fürth, Juti Noppornpitak, Heather Ward, Patrick Mage e, Ayman Al Baz, Usanthan Kajendirarajah, Sharvari Kapadia, Jim Vlasblom, Monica Valluri, Joseph Green, Vicki Seifer, Morgan Quirbach, Olivia Rennie, Elizabeth Kelley, Nina Masjedi, Catherine Lord, Michael J. Szego, Ma'n H. Zawati , Michael Lang, Lisa J. Strug, Christian R. Marshall, Gregory Costain, Kristina Calli, Alana Iaboni, Afiqah Yusuf, Patricia Ambrozewicz, Louise Gallagher, David G. Amaral, Jessica Brian, Mayada Elsabbagh, Stelios Georgiades, Daniel S. Messinger , Sally Ozonoff, Jonathan Sebat, Calvin Sjaarda, Isabel M. Smith, Peter Szatmari, Lonnie Zwaigenbaum, Azadeh Kushki, Thomas W. Frazier, Jacob AS Vorstman, Khalid A. Fakhro, Bridget A. Fernandez, ME Suzanne Lewis, Rosanna Weksberg, Marc Fiume, Ryan KC Yuen, Evdokia Anagnostou, Neal Sondheimer, David Glazer, Dean M. Hartley und Stephen W. Scherer, 10. November 2022, Zelle.
DOI: 10.1016/j.cell.2022.10.009
„Genome-wide Rare Variant Score Associates with morphological Subtypes of Autism Spectrum Disorder“ von Ada JS Chan, Worrawat Engchuan, Miriam S. Reuter, Zhuozhi Wang, Bhooma Thiruvahindrapuram, Brett Trost, Thomas Nalpathamkalam, Carol Negrijn, Sylvia Lamoureux, Giovanna Pellecchia, Rohan V. Patel, Wilson WL Sung, Jeffrey R. MacDonald, Jennifer L. Howe, Jacob Vorstman, Neal Sondheimer, Nicole Takahashi, Judith H. Miles, Evdokia Anagnostou, Kristiina Tammimies, Mehdi Zarrei, Daniele Merico, Dimitri J. Stavropoulos, Ryan KC Yuen, Bridget A. Fernandez und Stephen W. Scherer, 29. Oktober 2022, Nature Communications.
DOI: 10.1038 / s41467-022-34112-z
Die Finanzierung erfolgte durch das University of Toronto McLaughlin Centre, Genome Canada/Ontario Genomics, Genome BC, Government of Ontario, Canadian Institutes of Health Research, Canada Foundation for Innovation, Autism Speaks, Autism Speaks Canada, Brain Child, Kids Brain Health Network, Qatar National Research Fund, Ontario Brain Institute, SFARI und SickKids Foundation.
